Фармакохимический перекрест
польза/вред


Пусть мысль твоя, когда она созреет,
Предстанет нам законченно чиста.
Наружный блеск рассчитан на мгновенье,
А правда переходит в поколенья.
И.В.Гёте.


Путь в неизведанное


Однажды, много лет назад, ко мне в кабинет вошёл немолодой человек, тщательно выбритый, хорошо одетый, подтянутый и сосредоточенный. Я предложил ему сесть и принялся изучать представленные мне медицинские документы, параллельно задавая вопросы. По завершению консультации пациент внимательно посмотрел мне в глаза, сделал паузу и спросил: «И что дальше?» Этот серьёзный взгляд и простой вопрос пронизывали меня. В нем не было страха, или ожидания утешения, даже никакой суетливости. Это был спокойный вопрос Воина, принявшего решение сражаться, обозревающего для рекогносцировки поле боя и твёрдо знающего, что назад пути нет. «Что дальше?» - этот вопрос звучит во мне снова и снова. Много воды утекло с той встречи. Ушли из жизни паникёры, оставив после себя осадок жалости и сострадания. Достойно ушли из жизни настоящие Воины, оставив после себя уважение с отголоском затаённой боли потери. Словно это были близкие друзья.


Нечто Иное


Больные обращаются к врачам за помощью, и врачи исцеляют их болезни. - Такая ожидаемая формула отношений врач/пациент при хронических заболеваниях в области консервативной медицины нередко превращается в нечто иное. Как ни странно, это Иное вполне изучено и так же ожидаемо. Попробуем вдумчиво и сосредоточенно исследовать это Нечто Иное, проявляющееся в длительном временнОм промежутке судьбы. Ещё раз повторим, что в этой статье приводятся мнения учёных в отношении только консервативной терапии. Неотложная помощь – преимущественно другой раздел врачебной практики, где в срочном порядке применяются любые вещества, необходимые для спасения жизни больного.


Большинство пациентов думает, что лекарство должно лечить. Некоторые врачи тоже думают подобным образом. Однако это не всегда так. Лекарства всего лишь производят определённые реакции на организм, организм отвечает, и эти реакции одновременно полезные и вредные[1]. Зарубежные учёные более смело высказываются на эту тему: «Комитет по безопасности остановил исследование, поскольку в группе, получающей антиаритмические средства, умерли 63 пациента, тогда как в группе плацебо умерли только 26 пациентов. Хотя учёные не до конца понимают механизмы увеличения летальности, был сделан вывод, что нежелательный проаритмогенный эффект лекарственной терапии перевешивает преимущества, обеспечиваемые подавлением аритмий из-за сердечных заболеваний»2. Корифей отечественной фармакологии академик РАН Михаил Давыдович Машковский писал: «Средств, действующих строго избирательно, как «волшебные пули» (П.Эрлих), практически не существует. Отсюда и возможность сочетания основного лечебного (желаемого) действия на разные функции организма с другими (побочными) эффектами». Одним из центральных вопросов фармакологии является оценка соотношения польза/вред. «Тщательно исследуется возможность побочных явлений при клинических испытаниях новых (потенциальных) препаратов, взвешивается соотношение между их пользой и потенциальным риском»[3]. Учёные рассматривают процесс взаимодействия лекарства и организма абсолютно хладнокровно и без иллюзий. Умнее ли человек природы? – Как знать... «Действие лекарств на организм называют фармакодинамикой. Влияние организма на лекарство называют фармакокинетикой», - так видит взаимопроникновение вещества с существом авторитет клинической фармакологии Бертрам Г. Катцунг[4]. «И не имеет значения, что в процессе анализа могут быть подняты вопросы, на которые в настоящее время нет ответов. Только задавая эти вопросы, мы можем понять степень нашего знания и невежества». - Размышляют фармакологи Оксфордского университета и далее развивают мысль о том, что после проглатывания таблетки или введения инъекции еще не факт, что наступит полезный терапевтический результат[5].


Толерантность


Рассматривая использование лекарственных средств (ЛС) на протяжении определенного отрезка времени, мы сталкиваемся с явлением толерантности. Толерантность – хорошо известный феномен в наркологии. Сначала наркоман испытывает эйфорию от малых доз наркотика. Затем от них не наступает эффекта удовольствия и приходится наращивать дозу, однако с ростом дозировки наркотика растут и его побочные эффекты. Наконец, побочное действие в виде угнетения дыхательного центра становится предельно опасным[6], наркотически зависимый человек вследствие внутривенного употребления опиоидов (морфин, героин) перестает дышать и погибает.


Подобная динамика биохимических процессов внутри человеческого организма характерна для многих лекарственных средств. Академик РАН Владимир Григорьевич Кукес пишет: «Толерантность - снижение чувствительности к применяемому ЛС. Например, при бесконтрольном и длительном приёме бета-2 адреномиметиков толерантность к ним возрастает, а фармакологический эффект уменьшается»[7]. Такую же динамику показывают и зарубежные коллеги: «При длительном назначении препарата реактивность обычно постепенно снижается, вызывая состояние относительной толерантности к эффекту лекарства». «Толерантность к действию лекарств требует увеличения дозы или замены препарата»[8].


«Толерантность развивается на все лекарственные формы нитратов». Для оптимизации нитраты пролонгированного действия назначают только в то время суток, когда ожидаются приступы стенокардии[9] или не чаще двух раз в сутки, чтобы реагирование сосудов сердца на препарат успело восстановиться.


Конечно, доктора – все люди образованные и прекрасно помнят из школьного курса физики третий закон Ньютона: «На всякое действие возникает противодействие». Следовательно, на всякое введение ксенобиотика ожидается противоположный ответ организма. Так что привыкание естественно. Попытки устранить толерантность в профессиональной среде предпринимались неоднократно. Некоторые из множества механизмов толерантности на сегодня изучены и компенсируются назначением другого препарата. «Все вещества, которые понижают АД, изменяя функцию симпатической системы, могут вызвать компенсаторные эффекты (курсив авторов-АА)... Антигипертензивный эффект при применении любого из этих препаратов сопровождается задержкой натрия и увеличением объёма циркулирующей крови. По этим причинам симпатоплегические антигипертензивные средства наиболее эффективны, когда их используют совместно с диуретиками»[10]. И, в свою очередь, уже вторичный медикаментозный гиперальдостеронизм, развившийся как ответ на приём диуретиков, стараются устранить антагонистом альдостерона спиронолактоном (верошпироном)[11]. Однако динамика «действие – противодействие - устранение первого ответа противодействия - второе противодействие - устранение второго ответа противодействия» грозит перерасти в бесконечную многоступенчатость. Эффективность таких мер временна.


Другие попытки ликвидировать толерантность оказались неуспешными. Назначение, например, ацетилцистеина приводило к появлению у нитратов синдрома обкрадывания[12].


Чаще всего избежать привыкания не удаётся, потому что механизмы его разнообразны. «При повторном введении ЛС иногда регистрируют снижение эффекта (тахифилаксию), т. к. не все рецепторы освободились от предыдущей дозы препарата. Уменьшение выраженности эффекта происходит и в случае истощения рецепторов»[13]. Открывший одним из первых в СССР кафедру клинической фармакологии, сегодня член-корреспондент РАН Николай Николаевич Каркищенко весьма пристально изучал эти сложные вопросы. «Существует по крайней мере три наиболее общих механизма развития толерантности. Это адаптация эффекторных клеток, увеличение метаболизма вещества и, наконец, иммунная нейтрализующая реакция на вещество». «Лекарственные вещества – это низкомолекулярные соединения и при попадании в организм они сами не способны индуцировать образование антител. Способность индуцировать выработку антител появляется после того, как лекарственное вещество соединяется прочной ковалентной связью с белковым или полипептидным носителем». Например, «имеются сообщения об обнаружении в сыворотке крови больных, леченных аминазином, антител к нему». В науке у лабораторных животных формируют антитела к конъюгату кофеин-белок для изучения возможности нейтрализации токсического действия кофеина. «Существует предположение, что в процессе длительного приёма препарата в организме вырабатываются антитела, нейтрализующие не только вводимый препарат, но и аутоантитела к эндогенным соединениям, участвующим в реализации фармакологического эффекта вещества. Их называют аутоантителами и предполагают, что они нейтрализуют соответствующие медиаторы, ферменты, гормоны, оказывают влияние на механизм действия лекарственных препаратов, их эффективность и формирование привыкания к ним»[14].


К сожалению, в патофизиологии человеческого организма иммунные реакции удаления ксенобиотиков принимают иногда тяжёлый характер. Как отмечал академик РАМН Вадим Иванович Мазуров, «характерные для системной красной волчанки клинические и лабораторные признаки заболевания могут возникать у некоторых больных при длительном приёме различных лекарственных средств (антибиотиков, сульфаниламидных, противотуберкулёзных препаратов и др.)»[15]. Проблема, возможно, более обширна, чем принято считать, если принять во внимание случаи повышения температуры и «волчаночного» синдрома при приёме гидралазина (апрессина)[16], острого лекарственного интерстициального нефрита при приёме антибиотиков, сульфаниламидов и НПВС[17], гломерулонефрита после вакцинации[18], псориазоподобных высыпаний на коже от бета-блокаторов[19] и т.д.


Но вернёмся к привыканию. Толерантность к транквилизаторам известна достаточно широко[20]. Эффект ослабевает и при длительном лечении мочегонными средствами; привыкание, хотя и медленно, наблюдается при использовании ИАПФ[21]. «При длительном применении блокаторов медленных кальциевых каналов возможно развитие толерантности (привыкания)» (выделено авторами - АА)[22].


В целом скдадывается впечатление, что у значительного количества пациентов практические попытки лечения артериальных гипертензий уткнулись в неразрешимую проблему: назначенные для снижения АД синтетические препараты нередко через несколько месяцев, иногда через несколько лет переставали помогать пациентам. И артериальное давление, несмотря на приём многочисленных лекарств, начинало снова расти вверх.


Проблемы сходного характера наблюдаются и в процессе лечения многих патологий. Возьмём для примера СД 2. Толерантность свойственна производным сульфонилмочевины. Многократное их введение вызывает рефрактерность бета-клеток поджелудочной железы. «Вторичная резистентность (т. е. невозможность длительного поддержания клинического эффекта при лечении препаратами сульфонилмочевины) остаётся проблемой лечения диабета 2 типа»[23] (диабетон, манинил и др.).


Впрочем, проблема характерна не только для фармакотерапии, но и для фитотерапии. Втирание при остеоартрозе противовоспалительного и болеутоляющего масла иссопа в сустав эффективно 7-21 день, а сахароснижающее действие галеги лекарственной ослабевает через два месяца.


Чтобы не расширять до бесконечности размеры данного раздела статьи, подитожим сказанное. На иные препараты обнаружено и проанализировано ослабление эффекта, на другие прекращение, но в целом в поликлинической работе феномен не учитывается в достаточной мере. Целесообразно ли продолжать консервативную терапию при хронических болезнях, если препараты малоэффективны? Ведь при увеличении дозы лекарственных веществ риск появления нежелательных реакций повышается[24].


Синдром отмены


«Синдром отмены – появление новых, иногда опасных для жизни симптомов заболевания после резкой отмены препарата». «Например, после отмены клофелина, бета-блокаторов, ИАПФ, диуретиков наблюдается повышение АД, иногда с развитием тяжёлого гипертонического криза». Длительная блокада бета-адренорецепторов приводит к компенсаторному росту числа рецепторов, увеличению их плотности в сердце, почках. После прекращения поступления вещества в кровь освобождённое от блокады молекулами препарата увеличенное количество рецепторов реагирует на обычный симпатический стимул резким подьёмом ответа в виде адреналинового криза, вплоть до усугубления стенокардии и развития инфаркта миокарда.Увеличивается концентрация трийодтиронина в крови, что приводит к тахикардии, тремору и потливости[25]. При синдроме отмены бета-адреноблокаторов происходит увеличение агрегации тромбоцитов[26].


Является ли синдром отмены доказательством эффективности препарата? Вряд ли. Скорее лишь показателем увеличения рецепторов как компенсации фармакохимической блокады. После постепенной отмены блокаторов в ряде случаев происходит восстановление нормотензии, что может говорить о нецелесообразности дальнейшего приёма этих веществ. Бета-адреноблокаторы способствуют развитию атеросклероза и при длительном приёме уменьшают продолжительность жизни[27]. Они вызывают «фиброз на разных уровнях, от загрудинного и забрюшинного пространств, до лёгких, эндо- и перикарда»[28]. Разочарование от применения данной группы препаратов только подтверждает мысль академика РАН Владимира Ивановича Петрова: «Следует отметить, что абсолютно безопасными на сегодняшний день могут быть только неэффективные ЛС»[29].


Синдром отмены на транквилизаторы, считающиеся легкими препаратами, может быть весьма тяжелым, вполоть до эпи-припадков. Поэтому снижать их дозу следует постепенно[30].


Впрочем, ситуация с лекарствами среди коллег общеизвестна. Но редко принимается во внимание содержание ЛС в пищевых продуктах, например, присутствие в напитках-тониках хинина. Синдром отмены его стереоизомера хинидина может привести к тяжелым аритмиям[31]. Оба эти антиритмика подобны друг другу32. Вот представьте себе, уважаемые коллеги, замечательного человека Ивана Петрова. Он бросил пить алкоголь, жена и дети довольны. Работодатель, хороший человек, снова принял протрезвевшего и чисто выбритого Ивана Петрова на работу. Но тут Иван заболел, начались нарушения ритма сердца, постоянные вызовы скорой, госпитализации, обследования... А всё возможно потому, что Иван Петров перестал покупать в соседнем ларьке тоник и прекратил регулярно употреблять водку, запивая любимым швепсом.


Городской человек вынужден жить в искусственном мире химии пищи, питья, ингаляционных вторжений ксенобиотиков из воздуха в организм. Он зависим, психическое и физическое его состояние постоянно меняется. Отследить этиологию симптомов болезни не всегда представляется возможным. Это может касаться и растений, в частности кофеинсодержащих. «Внезапная отмена кофеина может приводить к тяжёлой головной боли. Особенно у людей, непродолжительное время воздерживавшихся от приёма пищи», бывают беспокойства и возбуждение[33].


Итак, лекарства или продукты питания могут вызвать подобные друг другу патофизиологические процессы. Прекращение их поступления весьма напоминает синдром абстиненции у страдающих алкоголизмом или наркоманией. Приём новой дозы алкоголя или наркотика временно облегчает состояние, однако проблема остаётся. «Классическим вариантом лекарственной зависимости является наркотическая лекарственная зависимость». - Замечают профессор Николай Иванович Яблучанский с коллегами[34].


Нарастание побочного действия


Вместе с уменьшением эффективности синтетических препаратов нарастают нежелательные лекарственные реакции. «При длительном применении салицилатов следует учитывать возможность развития анемии, лейкопении и тромбоцитопении»35. «Скрытая потеря крови около нескольких миллилитров в день при лечении аспирином наблюдается у большинства пациентов»[36]. Если в норме с калом теряется 1 мл крови в день, то при приёме терапевтических доз аспирина 4 мл[37]. Вообще при применении НПВС «побочное действие со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдается у 50% пациентов и сопровождается тошнотой рвотой, симптомами «диспепсии» и поносом»[38]. Авторы национального руководства по кардиологии пришли к выводу, что «вопросы профилактики поражения слизистой ЖКТ при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены», никакого смысла давать дополнительные лекарства нет в связи с их неэффективностью, поэтому «применение средств препятствующих язвообразованию, у всех больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется»[39].


Фундаментальное исследование по клинической фармакологии указывает, что на успокаивающие средства существует толерантность, психическая и физическая зависимость. При этом нейролептик тиоридазин (сонапакс) почти всегда приводит к изменениям зубца Т на электрокардиограмме, а передозировка «ведёт к тяжёлым желудочковым аритмиям, нарушениям проводимости и внезапной смерти»[40].


«Ингибиторы АПФ даже в малых дозах усиливают азотемию»[41]. При их приёме бывает протеинурия, нарушение функции почек[42], протеинурия «чаще возникает между 3-5-м месяцами лечения у больных с исходным неблагоприятным фоном»[43]; иногда повышается уровень мочевины и креатинина в крови, встречаются артралгия/артрит[44].


«Зависимость патологических изменений от приёма лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакций, а повторное его назначение приводит к их рецидиву. В ряде случаев установить лекарственную этиологию патологического процесса нелегко, например, при лекарственном гепатите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих заболеваний сохраняются долгое время»[45].


Для принимающих бета-адреноблокаторы существует угроза «развития явлений декомпенсации (появление утомляемости, прибавки веса, одышки, хрипов в легких)»[46]. «Хроническое применение антагонистов бета-адренорецепторов приводит к повышению концентрации в плазме холестерина ЛПОНП и снижению концентрации холестерина ЛПВП. Эти изменения потенциально неблагоприятны из-за риска кардиоваскулярной патологии. Хотя концентрация ЛПНП обычно не изменяется, часто снижается соотношение холестерин ЛПВП/холестерин ЛПНП, что повышает вероятность поражения коронарных артерий. Эти изменения вызываются и селективными, и неселективными бета-блокаторами». «Даже незначительная астма может стать очень тяжёлой в результате приёма бета-блокаторов. Бета-1-селективные средства меньше влияют на дыхательные пути, чем неселективные препараты, но их надо применять осторожно (если вообще применять)»[47].


Связь побочного действия с приёмом данного лекарственного препарат не всегда очевидна. Отсроченные гепатотоксические реакции наступают до 1 года после фармакотерапии[48].


«Редкие неблагоприятные эффекты лекарственных препаратов могут устанавливаться через годы, как, например, апластическая анемия после лечения левомицетином». К сожалению, «точкой приложения побочных эффектов лекарственных препаратов являются стволовые, полипотентные и унипотентные клетки крови, повреждение которых отражается на системном угнетающем действии на кроветворение или же отдельных из его ростков». «Гемолитическая анемия может развиваться при приеме многих лекарственных препаратов, как, например, антибиотиков из групп пенициллина и цефалоспорина, инсулина, хлорпропамида, ацетилсалициловой кислоты и др.». «Апластическая (анемия) - цитостатиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, левомицетином, стрептомицином, сульфаниламидами, толбутамидом. Агранулоцитоз является одним из побочных действий цитостатиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, при лечении каптоприлом, цепорином, левомицетином, хлортиазидом, хлорпропамидом, фуросемидом, толбутамидом и др. Тромбоцитопения имеет те же причины, что и анемия и агранулоцитоз и относится к осложнениям лечения цитостатиками, рядом антибиотиков, диуретиков, другими препаратами»[49].


Диуретики могут повышать уровень ХС ЛПНП, общего ХС, ТГ, и манифестируют диабет из-за нарушения толерантности к глюкозе[50]. При использовании тиазидов «возможны гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, обострение подагры»[51]. «При назначении спиронолактона описаны гинекомастия и другие побочные эффекты (импотенция, доброкачественная гипертрофия простаты)»[52]. Если в терапевтических дозах спиронолактон часто вызывает гинекомастию, весьма болезненную, то при повышении дозы возникают токсические эффекты – тошнота, рвота[53]. Кстати, ацетилсалициловая кислота уменьшает фармакологическую активность спиронолактона[54], что потребует повышения дозы последнего, однако вряд ли аспирин уменьшит тошноту или рвоту, которую может вызвать спиронолактон.


Дискутируется вопрос о том, что противодиабетические производные сульфонилмочевины повышают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний даже по сравнению с инсулином[55]. В результате их применения «могут отмечаться адренергические реакции: повышенное потоотделение, «липкая» кожа, беспокойства, тахиикардия, артериальная гипертензия, сердцебиения, аритмия и стенокардия»[56].


Контрацептивы в отдалённой перспективе иногда вызывают опухоли[57]. Отсроченное действие побочных реакций может давать канцерогенез[58]. При длительном применении ИПП (омепразол, лансопразол) в большой дозе существует опасность возникновения карциноидов кишечника[59]. Это вполне согласуется с данными специалистов Оксфордского университета: при длительном приёме омепразола у животных часто развивается гастринзависимая гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток, появляются раковые опухоли желудка[60].


Вторгающийся в эти тайники

Знать магию обязан мастерски.

И.В.Гёте.


Беседуя с пациентами, автор настоящего конспекта научных источников советует болящим читать аннотации к препаратам, назначенным (любым) врачом. Интернет сегодня есть почти у всех. Хотя большинство потребителей красивых упаковок заглядывают в раздел «показания к применению», скорее самый судьбоносный раздел в аннотациях – «побочные действия лекарства».


К счастью, жизнь – длинная штука. И многие пациенты хотят узнать своё будущее, хотя бы немножко приоткрыть завесу тайны. Попробуем представить себе ситуации в самых фантастических образах. Ведь всё равно тайна будущего не есть нечто определённое и точно не научное.


На столе горят свечи. В полумраке на стене колеблются неясные тени. Гадалка раскинула карты и лукаво прищурила глаз... Зашёл клинический Фармаколог и неожиданно весьма энергично передвинул женщину в тёмный угол. Сел за стол и пренебрежительно отмахнулся от пытавшейся протестовать ведьмы. Властно и спокойно, с располагающей улыбкой и сосредоточенным взглядом смотря прямо перед собой, Фармаколог возгласил: «Не угодно ли погадать о будущем на аннотациях, господа!?»


«Что-с?» - тихо взвизгнул из другого тёмного угла недоделанный персонаж из неоконченнной повести Михаила Юрьевича Лермонтова. «Старичок сел, положил на стол две колоды карт, срезал одну и приготовился метать, по-видимому, не ожидая от (Фармаколога) никакого сопротивления; в его глазах блистала необыкновенная уверенность, как будто они читали в будущем». «Старичок зашевелился на стуле; вся его фигура изменялась ежеминутно, он делался то выше, то толще, то почти совсем съеживался; наконец принял прежний вид». «- Не угодно ли, я вам промечу штосе?» «У меня в банке вот это!» - он протянул руку. «Возле него колыхалось что-то белое, неясное и прозрачное». Несмотря на иллюзорную фигуру будущего в качестве возможного выигрыша, Фармаколог давно пережил возраст Михаила Юрьевича и нежным дыханием возможности седого Консерватора было уже не взять. С мистицизмом и фантастикой связываться опасно, потому что обещание романтических знакомств или продления жизни могло превратиться в катастрофу разочарования словно от пошлой фармацевтической рекламы. Он слышал по разговорам историков, что Лермонтов был убит не противником на дуэли, а во время дуэли выстрелом из-за кустов. И потому с неясными шевелениями в полумраке скучный Консерватор решил разделаться сразу и без колебаний. Он запустил в картёжника толстым томом национального руководства по клинической фармакологии. Старичок крякнул и исчез вместе с ведьмой. Тотчас следом запоздало прошелестел по воздуху оторвавшийсля от национального руководства сиди-диск с побочными эффектами лекарств. Нежелательных лекарственных действий всегда так много, что они не умещаются в книги национальных руководств и их помещают на си-ди дополнительно.


Вернёмся к науке. Академик РАМН Геннадий Тихонович Сухих взял на себя труд перевести на русский язык и представить отечественным специалистам солидное зарубежное издание по клинической фармакологии. Так вот, оно определяет нежелательную лекарственную реакцию как любое событие, происшествие, связаное с приёмом лекарств. События бывают серьёзными, требующими медицинского вмешательства для предотвращения стойкого нарушения здоровья, инвалидности либо даже смертельными[61].


А теперь, уважаемые коллеги, снова вспомним классическую русскую литературу.


«— Ложись! — крикнул голос адъютанта, прилегшего к земле. Князь Андрей стоял в нерешительности. Граната, как волчок, дымясь вертелась между ним и лежащим адъютантом, на краю пашни и луга, подле куста полыни.


«Неужели это смерть», думал князь Андрей, совершенно новым, завистливым взглядом глядя на траву, на полынь и на струйку дыма, вьющуюся от вертящегося черного мячика. «Я не могу, я не хочу умереть, я люблю жизнь, люблю эту траву, землю, воздух...» Он думал это и вместе с тем помнил о том, что на него смотрят.


— Стыдно, господин офицер! — сказал он адъютанту, — какой... — Он не договорил. В одно и то же время послышался взрыв, свист осколков как бы разбитой рамы, душный запах пороха, и князь Андрей рванулся в сторону и, подняв кверху руку, упал на грудь».


Л.Н. Толстой. «Война и мир».


Кумуляция. «Серая зона» медицины


«Во всех случаях следует учитывать, что при длительном приёме возможна кумуляция ЛС, развитие толерантности с уменьшением эффективности ранее действующих доз». - писал корифей отечественной фармакологии академик РАН Михаил Давыдович Машковский[62].


«При повторном введении лекарственного препарата он может накапливаться в организме до тех пор, пока не прекратится введение». «Фактически «с точки зрения молекулы» организм – это система сообщающихся сосудов и резервуаров, куда можно попасть очень быстро (обычно это кровь и межтканевая жидкость); затем, уже более медленно, - в ткани и органы, имеющие хорошее кровоснабжение (мышцы, печень, почки, легкие, мозг и т.д.); и, наконец, гораздо медленнее (кости, стекловидное тело, ногти, волосы)». До сих пор применяемый в сельском хозяйстве ДДТ (дуст) не разлагается, накапливается в растениях и теплокровных животных. Он «длительное время (иногда соизмеримое с длительностью жизни человека) пребывает в жировых тканях»63. Однако в пищевых продуктах содержатся не только сельскохозяйственные яды, но и консерванты, красители, антибиотики и прочие чужеродные вещества.


Коричневое прокрашивание кожи лица меланином развивается при многолетнем приёме гормональных контрацептивов.Фотодерматозы на открытых участках кожи развиваются при использовании фенотиазинов, тетрациклинов, сульфаниламидов, амиодарона, контрацептивов, барбитуратов, хлорохина, хлортиазида, хлорпропамида, др. Лекарственная пурпура и геморрагические некрозы кожи могут быть проявлениями аллергического васкулита или тромбоцитопении при лечении цитостатиками, бета-блокаторами и др.[64]


Что тут говорить о нежном человеческом теле, если даже знаменитый Тадж-Махал, мавзолей-мечеть в Индии, сделанный из белого мрамора, последнее время желтеет из-за экологических загрязнений[65] !..


«Амиодарон накапливается в тканях практически всех органов. Наиболее легко обнаруживаются желтовато-коричневые микрокристаллические отложения в роговице...Примерно у 25% больных отложения амиодарона в коже приводят к фотодерматитам. Этим людям следует по возможности избегать воздействия прямых солнечных лучей»[66]. «Антибиотики пролонгированного действия имеют свойство кумуляции в организме, и отдалённых последствий этого свойства ещё никто не изучал», - замечает профессор Надежда Венедиктовна Шабашова[67].


Кумуляция нарастает при поражении печени, почек, щитовидной железы и при замедлении кровотока, особенно в старческом возрасте[68]. Липофильные лекарства при падении концентрации выходят из жировых депо обратно в кровь. Возвращение в кровоток ЛС может воспроизвести неожиданные эффекты[69].


Камни в почках и мочевыводящих путях образуются при длительном приеме препаратов, содержащих кальций, в частности, при лечении дуоденальной язвы[70]. «Накопление в организме сульфаниламидов и их метаболитов существенно повышает риск токсического действия, в частности нефротоксичности вплоть до развития тяжёлого интерстициального нефрита и некроза почечных канальцев. Поэтому сульфаниламиды противопоказаны при почечной недостаточности»[71]. Член-корреспондент РАМН Ирина Евгеньевна Тареева писала о поражении почек антидиабетическими сульфаниламидами[72]. И действительно, например, при приёме глибенкламида возникали протеинурия, полиурия и артралгия[73]. Повышенному камнеобразованию способствуют «продолжительное применение или большие дозы ряда веществ и лекарственных препаратов», в том числе сульфаниламидов[74]. Как известно, противодиабетические сульфаниламиды берут своё происхождение от антибактериальных, когда было замечено, что последние снижали сахар крови[75] (можно лишь сравнить химические формулы хлорпропамида с гликлазидом и альбуцида с уросульфаном, и правильные мысли запросятся в голову). «Потенциал действия сульфаниламида, определяемый его структурой, связан со степенью его сродства к сульфаниламидному рецептору — глибенкламид, глимепирид и гликлазид в этом отношении являются наиболее активными»[76]. Производные сульфонилмочевины противопоказаны при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин[77].


«При лечении аминазином встречается помутнение хрусталика глаза и роговицы»[78]. Иногда встречается отложение хлорохина в сетчатке глаза[79], при длительном применении поражение сетчатки глаза и помутнение роговицы[80]. «Высыпания наподобие псориатических могут возникать при приеме бета-блокаторов»[81]. При применени статинов «рекомендуется регулярное наблюдение за хрусталиком глаза, так как у животных отмечалось развитие катаракты»[82]. А повышение риска развития катаракты в результате применения аспирина признаётся даже в клинических рекомендациях минздрава РФ (Катаракта возрастная, 2015).


Но не будем утомлять коллег многочисленными сведениями о накоплении ксенобиотиков. Собственно, погружаясь все глубже в проблему кумуляции лекарственных веществ в человеческом организме, мы попадаем в малоизученную «серую зону» консервативной медицины – тезаурисмозы, болезни накопления. Здесь мы опустим непрактичные рассуждения о фармакогенетических причинах метаболизма и накопления, потому что их нельзя изменить. Это уводит мысль практикующего врача в сторону. Логичнее принять сам факт кумуляции лекарственных средств и отказ от полипрагмазии, как модифицируемый аспект тезаурисмозов, который можно изменить в целях профилактики страданий. «Границы применения термина «болезни накопления» определены недостаточно четко; классификация не разработана»[83]. И если пуриновый тезаурисмоз в виде подагры в основном понятен, сульфаниламидный с формированием МКБ тоже понятен, порфирии после пероральных противодиабетических средств менее ясны[84], амилоидоз в смысле как его устранять неясен, а помощь при множестве других вообще туманна (лейкодистрофии, гликогенозы, мукополисахаридозы, гемохроматоз и т.д.).


Пока надёжный способ профилактики тезаурисмозов только один – по возможности не принимать ксенобиотики. Лечение с элиминацией ксенобиотиков осуществляется с помощью РДТ85 или фитотерапии[86]. Наример, у одной из наших пациенток через 10 дней голодания на воде, с мочой вышли кристаллы сульфомонометоксина после 5 лет, прошедших от времени его приёма. Впрочем, провести лечебное голодание готов далеко не каждый пациент.


С помощью длительной фитотерапии по методике «возвращение равновесия здоровья»[87] при использовании иммуно-гепато-нефропротекторов осуществляется элиминация чужеродных веществ. Протекающая остро элиминация в натуротерапии называется очистительный криз[88], и он бывает очень болезненным. Выход камней из почек – одно из самых частых явлений. Любопытно, что у некоторых больных СД2, много лет находившихся на пероральных противодиабетических средствах, после выхода камней из почек в результате фитотерапии отпадала необходимость в приёме пероральных препаратов в связи с нормализацией сахара крови. Почему камни оказываются УЗИ-негативными неясно, хотя их размеры более 5 мм - весьма критичные. Этот феномен пока неизвестен специалистам и требует пристального внимания эндокринологов и урологов. Хотя пока эндокринологи, не озаботившись выведением из организма продуктов метаболизма прежде принятых ксенобиотиков, ищут новые «лекарства от сахара». А урологи занимаются длительной выжидательной тактикой в надежде на самостоятельное отхождение камня[89].


Конечно же, в очищении большое подспорье дают русская баня, массаж, физические упражнения. В направлении элиминации ксенобиотиков работают и гомеопаты.


Перекрест польза/вред


«Диапазоны эффективных и потенциально токсических доз иногда перекрещиваются»[90]. Например, использовавшийся для лечения гипертонической болезни в 60-70-е годы апрессин (гидралазин) даже в небольших дозах вызывает волчаночноподобный синдром. И «риск развития, индуцированного апрессином волчаночноподобного синдрома, этот риск всё-таки считается достаточно высоким, чтобы можно было бы оправдать использование даже низких доз апрессина»[91].


Всё же в большинстве случаев токсическое действие наступает вследствие превышения дозировки лекарственных средств. Разница между эффективной и токсической дозой называется широтой терапевтического действия[92]. «Например, антигрибковый препарат амфотерицин В имеет очень узкий диапазон концентраций, при которых он эффективен, но еще не токсичен для клеток животных. Этот препарат применяется лишь в случаях тяжелых инфекций, поскольку у 80% пациентов после его применения развивается почечная токсичность»93. Узкой широтой терапевтического действия обладают антиаритмические средства, производные сульфонилмочевины, гликозиды, пероральные контрацептивы, бетаблокаторы, ИАПФ[94]. По мнению академика РАН Александра Борисовича Зборовского и члена-корреспондента РАН Ивана Николаевича Тюренкова толерантность «требует увеличения дозы для достижения того же клинического результата», «при этом повышение дозы может вести к увеличению нежелательных эффектов»[95].


«Многие виды токсического действия лекарств являются прямым продолжением их фармакологического терапевтического эффекта». Например, оказывая влияние на фермент циклооксигеназу, ацетилсалициловая кислота одновременно подавляет функцию тромбоцитов и разрушает слизистую ЖКТ. «В американском исследовании установлено значительное снижение частоты несмертельного инфаркта миокарда (и было досрочно завершено вследствие этого результата), а британское исследование не выявило значительных изменений». «Соотношение риска и пользы употребления аспирина в качестве профилактического препарата, продающегося без рецепта, не вполне очевидно»[96].


И что самое неприятное, токсическое действие ЛС в большинстве случаев оказывает сразу на несколько органов и систем человека[97]. Организм непрерывно атакуется ксенобиотиками, которые постоянно подвергаются биотрансформации[98]. «Биотрансформация представляет собой биохимический процесс, в ходе которого вещества претерпевают изменения под воздействием различных ферментов организма. Это явление называют также метаболизмом или детоксикацией. Его биологичекий смысл – превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма». «Однако с течением времени накопилась информация о том, что повышение токсичности в результате биохимического превращения – скорее правило, чем исключение»[99].


«Из ряда ксенобиотиков могут образовываться высокореакционноспособные вещества... которые при слабости обезвреживающих систем способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия)». Они также могут вызывать канцерогенез. К таким веществам относятся димедрол, триметоприм, диэтилстильбэстрол, бензпирен табачного дыма и др. «Токсические эффекты могут появиться даже при незначительном превышении концентрации препарата в плазме крови, возникшем в результате его кумуляции»[100].


Идут часы, и дни, и годы.

Хочу стряхнуть какой-то сон,

Взглянуть в лицо людей, природы,

Рассеять сумерки времен...

А.А.Блок


С точки зрения времени складывается картина фармакохимического перекреста польза/вред, когда падение лечебной эффективности препарата перекрещивается с нарастанием побочных действий, и в точке перекреста теряется смысл приёма препарата. Нежелательные лекарственные реакции с течением времени становятся настолько выраженными, что дальнейшее применение данного вещества становится невозможным уже в связи с его токсическим действием.


Но между тем над всем этим висит облако кумуляции, из него или из зоны токсичности в таинственный момент времени, неровён час, грянет гром катастрофы (называемой фармакологами более нейтральным понятием «событие»)[101]. «Событием» могут быть чёрные зубы после применения тетрациклина. И катастрофа касается не только дочки-врача, но пожизненные переживания папы-врача, неосторожно поддавшегося увлечению научным прогрессом (безопаснее было от простуды попить богородскую траву). Это вполне может быть катаракта вследствие применения бета-блокаторов, якобы улучшающих качество жизни. И катаракта менее фатальна, чем «событие» остановка сердца в результате полной атрио-вентрикулярной блокады бета-адреноблокаторами, принятыми внутрь пациентом с частичной А-В-блокадой.


Здесь показан график лишь для одного препарата. Даже если их только два и оба разложить по разным профилям полезных или вредных эффектов на протяжении месяцев или лет жизни болящих, ситуация усложняется в уму непостижимой прогрессии вариантов. Примеры изменения эффектов препаратов по истечении времени показывает профессор Жанна Давидовна Кобалава: «У пациентов с систолической ХСН, принимающих иАПФ, метопролол приводит к значительному снижению активности ренина плазмы, однако этот эффект исчезает через год лечения, но сохраняется стойкое снижение альдостерона». Также неоднозначно меняет ответ на лекарство хроническая привычка постоянного введения некоторого бытового вещества. Приём бета-адреноблокаторов несовместим с курением и теряет смысл, даже вообще опасен в связи с ускорением прогрессирования атеросклероза[102].


Оценивая действие препарата по протяжённости во времени, можно привести один из примеров, описанный классиком фармакохимической кардиологии профессором Максом Соломоновичем Кушаковским. «В одной серии наблюдений после 6 месяцев лечения салуретиками гиперурикемия выявилась у 48% больных...Уровень мочевой кислоты не зависит от дозы салуретика...Накопление мочевой кислоты может вести к отложению уратов в почечной паренхиме с развитием интерстициального нефрита («подагрическая почка») либо к мочекаменной болезни»[103]. Перекрест польза/вред вполне ожидаем. «При увеличении азотемии и возникновении олигурии приём (индапамида-АА) следует прекратить»[104]. А между тем специалисты предупреждают: «При сочетании артериальной гипертензии с повышением уровня мочевой кислоты в крови риск развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 2-3 раза»[105]. Последние научные данные ещё более подтверждают неутешительныё прогноз скучных Консерваторов: «Побочные метаболические эффекты тиазидных диуретиков увеличивают риск внезапной смерти и нивелируют положительное влияние снижения артериального давления при назначении высоких доз этих препаратов»[106].


Точка перекреста польза/вред находится целиком в области врачебного искусства. Стандартизировать осторожность и интуицию невозможно. Обычно подсчитаны более фатальные границы токсичности. Например, при применении гепатотоксичных статинов после превышения активности печёночных ферментов АЛТ и АСТ в три раза лечение прекращают[107]. Специалисты Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга задают «вопросы, ответов на которые пока нет»: «при длительном приёме статинов или других гиполипидемических препаратов риск смерти от проводимой терапии может существенно превышать риск смерти от атеросклероза и его последствий»[108]. Можно принять к рассмотрению хотя бы такое грозное осложнение приёма статинов, как рабдомиолиз[109]. Этот некроз волокон поперечнополосатых мышц чаще всего вызывают (в терапевтических дозах) препараты ускоряющие метаболизм и выведение липидов. «Первоначально он может протекать бессимптомно, затем рабдомиолиз может проявляться различной симптоматикой: миалгиями, мышечной слабостью, миоглобинурией, которые нарастают во времени... и заканчиваются некрозом мышечной ткани, в последующем, как осложнение миоглобинурии, присоединяются канальцевый некроз почек и острая почечная недостаточность». Специфического лечения нет[110]. Прогнозирование достижения угрозы почечной токсичности для статинов предположительно подсчитано. «Уровень креатинкиназы следует измерять до лечения и затем каждые 4 месяца во время лечения. При появлении значительных болей в мышцах или слабости необходимо сразу измерить активность креатинкиназы и прекратить приём препарата, если активность превышает норму в 2 раза»[111].


Рядовому врачу первичного звена, пытающемуся оказать помощь большинству граждан России сложно, очень сложно угождать чиновникам минздрава, проверяющим ОМС и одновременно лечить больных. Нужно просить ввести ещё две ставки средних медработников на каждого врача, которые будут писать бумаги для начальства и финансирующих организаций. А врач с третьей медсестрой-помощницей займётся непосредственно лечебно-профилактической работой, которую настоятельно рекомендуют отечественные клинические фармакологи: «Сбор фармакологического анамнеза - достаточно трудоёмкая и кропотливая работа, которая накладывает на практикующего врача большую ответственность за каждого пациента, тем самым побуждая его постоянно учиться и получать всё новые знания в области клинической фармакологии. Только собрав как можно более полный фармакологический анамнез, врач сможет максимально обезопасить, во-первых, больного от нежелательных лекарственных реакций и недостаточной эффективности фармакотерапии, а во-вторых, себя от терапевтических ошибок, которые могут иметь самые серьёзные последствия вплоть до смерти пациента, чтобы достойно следовать основной врачебной заповеди: «Не навреди!»[112].


Размышления скучных Консерваторов. Третий закон «белых пятен» медицины


Ещё во время учёбы в медицинском институте автора данного конспекта крайне разочаровывал сам процесс обучения. Преподаваемые дисциплины глубокомысленно объявлялись науками, однако мало были похожи на своё название. Эти некоторые высказывания и положения оказывались лишь проблесками посреди полного тумана, окутывающего судьбу пациента. Каждый преподаватель вставлял небольшие лоскуты в широкую ткань учёбы, кажущиеся ему важными. Не хватало цельности, внутренней связи процессов, стройной системы взглядов в плане развёртывания событий в течение жизни. И, как выяснилось позднее, не хватало фундамента консервативной медицины – фармакологии и клинической фармакологии. За место этих предметов в обучении, за 333 часа в программах мединститутов, ещё предстоит побороться. И не факультативных, а обязательных часов.


Благородные Энтузиасты изобрели тысячи синтетических лекарств, улучшивших медикаментозную помощь населению планеты. Однако их полёт мысли и высокие устремления погрузились в вязкую реальность, где по многим направлениям терапии что-то пошло не так. В наших родных лужах, в болоте повседневной практики часто буксуют великие добронесущие стандарты Всемирной организиции здравоохранения. Отечественные учёные отмечают «труднопрогнозируемый характер фармакодинамического ответа на лекарственное средство»[113].


Фармакохимический перекрест польза/вред хорошо известен современной врачебной науке[114]. Миллионы людей получают серьёзые осложнения в связи с неадекватно преувеличенной длительностью терапии[115]. Ответ организма человека на введение ксенобиотика меняется со временем. Но это лишь одного препарата, а что если два? – У некоторых лиц одновременное введение антиаритмического средства пропафенон пациентам, получавшим метопролол, может привести к усилению блокады бета-адренорецепторов и застойной сердечной недостаточности, ночным кошмарам и нарушениям зрения[116]. А если речь пойдёт о приёме семи-двенадцати препаратов?


Белое пятно, белое пятно, много белых пятен... Третий закон «белых пятен» медицины гласит: «Любой стандарт или клиническая рекомендация не могут быть обязательными у пациента при наличии двух и более болезней и при назначении двух и более препаратов в связи с непредсказуемостью результатов. Обязательность может означать причинение вреда». «И также, как другие виды искусства, фармакотерапия не может быть удовлетворительно представлена в виде суммы прописей, верных во всех случаях жизни», - считают авторы солидной монографии по клинической фармакокинетике[117].


Итак, на протяжении ряда месяцев или лет терапия заболеваний подходит к точке перекреста польза/вред, после которой слово «лечение» облекается в кавычки и теряет смысловую принадлежность. Терапевт может исполнить «стандарт Здравоохра» и предписать пациенту при артериальной гипертензии ИАПФ с диуретиком, а затем через год-два тот придёт к нему с подагрой или к эндокринологу с диабетом. Эндокринолог может исполнить «стандарт Здравоохра» и «посадить» пациента на сульфаниламиды с метформином, но через годы тот попадёт к урологу по «скорой» с кризисом выхода мочевых камней. Некоторые варианты показательно описаны нами в статье «Фармакохимическое перепрофилирование болезни»[118]. Однако их есмь бесконечное множество.


Что делать? – Вот что рекомендует коллектив авторов в учебнике под редакцией профессора Николая Ивановича Яблучанского: «Лекарственные препараты не должны назначаться раз и навсегда по одной схеме. Терапия должна соответствовать развитию болезни, и по мере того, как она эволюционирует в сторону выздоровления, ремиссии или, на худой конец, приводится к определенному уровню некоторых физиологических функций (при декомпенсации), объем её должен уменьшаться, причем более с опережением. Организму достаточно помочь в трудную минуту, дать ему передышку, чтобы он мог разобраться в своем состоянии, и только затем может быть принято единственно правильное решение, способствующее достижению целей лечения. Осуществляя терапию, ожидая и получая определенные результаты, мы подчас не осознаем, что не редко она влияния на организм больного особого и не оказывает. Болезнь часто самоорганизовалась, и мы всего лишь свидетели ее правильного развития за счет внутренних организменных систем регуляции. Трудная проблема терапии в полипрагмазии. Встречались случаи, когда в результате полипрагмазии заболевание не только не подвергалось обратному развитию, но к нему присоединялись осложнения в связи с применением лекарственных средств. Вынужденная полная отмена последних приводила не только к устранению этих осложнений, но и к общему улучшению состояния здоровья больного и даже его выздоровлению. Врач должен ограничиваться как можно меньшим количеством лекарственных препаратов, а если есть необходимость в назначении нескольких из них, делать это своевременно, и по достижении результата отменять те, в которых уже нет надобности»[119].


Многоопытные коллеги осторожно начинают готовить врачей к новому взгляду на консервативную терапию. «Как правило, медикаментозное лечение АГ у большинства больных проводят пожизненно». Однако у ряда пациентиов «возможно постепенное уменьшение количества и/или доз гипотензивных препаратов, вплоть до полной их отмены». – Пишут авторы национального руководства по общей врачебной практике[120]. Таким образом, профессионалы приходят к выводу, что рано или поздно срабатывает саногенез, поэтому фармакологическая помощь нужна лишь временно. О саногенезе последние годы часто напоминал патриарх отечественной медицины профессор Алексей Николаевич Кокосов[121].


Клинический фармаколог, профессор Александра Тимофеевна Бурбелло считает, что начинать лечение АГ следует с монотерапии. В дальнейшем при формировании толерантности можно будет сменить препарат[122]. Жизнь – длинная штука. И что можно предложить пациенту, принимавшему, например, одновременно все 4-5 групп гипотензивных препаратов после наступления привыкания к ним? Скорее ни одно вещество уже не работает в достаточной мере. Однажды после передачи на радио я спросил у академика РАН Александра Владимировича Шаброва: «Сколько препаратов целесообразно назначать пациенту при консервативной терапии?» «Один, максимум два» - заключил Александр Владимирович. С подобным подходом согласны многие специалисты, как отечественные, так и зарубежные[123].


В монографиях, изданных в СССР, сторонники научного прогресса советовали лечение высокими дозами препаратов (например, две-три таблетки метопролола в первые сутки)[124]. Теперь уже умудрённые опытом профессионалы осторожно советуют начинать с малых доз (четвертушка минимальной аптечной дозы таблетки) и постепенно титровать их до более высоких, если потребуется[125]. Сбылась русская поговорка: "Обжегшись на молоке, дуют на воду".


В настоящее время развиваются комплементарные виды медицины. Вполне возможно после снятия гипертонического криза вести больного на одном синтетическом препарате на фоне фитотерапии[126], например. А потом вдруг окажется, что и синтетический препарат для ежедневного приёма не нужен. И чем чаще подобное будет происходить в реальности, тем более будет подтверждаться историческое прозрение профессора Алексея Николая Кокосова: «Интеграция научной и традиционной медицины – будущее (мирового) здравоохранения»[127].


Феномен «чувала старья»


У нас в казаках мешки больше обычного размера назывались «чувалами». У моей бабушки Степаниды в станице Вёшенской в сарае стояло несколько чувалов старых вещей – обуви, проеденной мышами, порванной одежды, обрывков верёвок и прочего ненужного барахла. Выбрасывать было жалко, авось что пригодится, да и сам чувал по своим огромным размерам был неподъёмным. Когда приходило время, чувал перебирался и выбрасывалась часть вещей. Увидев что-то забытое, например, кастрюлю с отломанной ручкой без крышки, можно было брать её на рыбалку и ставить на костёр (не жалко, что старая кастрюля закоптится). Остальное старье из чувала вывозилось на свалку.


Однако ж вернёмся к продвинутой циливизованной медицине третьего тысячелетия. Благородные Энтузиасты произвели огромное количество ксенобиотиков и следом приняли законы, научные и бюрократические, с целью напичкать человеческий организм всякого рода веществами. Пенсионер, который приходит к врачу, уже имеет плоть, переполненную гипотензивными, антисклеротическими, гормональными препаратами, БАДами, витаминами. Возможно, большинство из них уже не действует по причине толерантности, а некоторые вообще вредны в связи с кумуляцией. Так что человеческий организм, как чувал, переполненный старьём, нуждается в пересмотре, перетруске и выбрасывании ненужного и вредного. Чем скучным Консерваторам и приходится заниматься. Ну, а что выбросить или оставить – это чисто предмет врачебного искусства. Благородные Энтузиасты, революционеры, увлёкшие массу врачей к победным штурмам прогресса, не заметили одной простой вещи. Ранее чаще девственно чистому организму нужно было добавить вещество, а теперь, словно чувалу, набитому под завязку химией, абсолютно наоборот – убрать лишнее. Сразу всё выбросить неподъёмно. Это желательно сделать аккуратно, с учётом синдрома отмены и заменой фитотерапией. Тогда качество жизни большинства хронических болящих непременно улучшится.


Во время написания очередной статьи мне часто посылаются пациенты по обсуждаемой теме. За последние несколько дней обратились двое. Мамочка жаловалась, что у ребёнка двух лет 7 раз стоматологи лечили зубы. Семь пломб. При анализе фармакохимического статуса пациента выяснилось, что педиатр назначила здоровому годовалому ребёнку витамин Д якобы для профилактики рахита. Другие дети в семье не принимали витамин Д и были здоровы. Известно, что этот витамин кумулирует в организме, накапливаясь в печени и жировой ткани[128]. Очевидно, гипервитаминоз Д привел к рузрушению костной ткани и болезни зубов. Для деминерализации костей превышения в 2,5-5 раз суточного поступления витамина Д бывает достаточно[129].


Кроме того, меня повторно посетил пожилой мужчина. Он был инвалидом 2 группы, с диагнозом ХОБЛ 3-4 стадии, страдал астматическими приступами и часто принимал антибиотики, бронхорасширяющие ЛС, гормоны, иммуномодуляторы, отхаркивающие. Препараты постепенно были отменены на фоне малоуглеводистой диеты И. Роджерса, приёма фитоиммунопротектора[130] и питья корней девясила. В течение двух месяцев инвалид стал практически здоровым. Почему? - Просто никто ранее не учитывал , что кашель с мокротой и бронхоспазм были естественной компенсаторной реакцией организма и способом элиминации чужеродных веществ. Он был шахтёром 20 лет и ранее курил сигареты около 40 лет. К тому же мартовское истечение избыточной слизи из дыхательных путей сменилось естественным сезонным саногенезом лёгочников в мае-июне.


Справедливости ради следует напомнить о небезопасности БАДов. Добавить к готовой главе абзац меня снова заставил случай. На днях явилась молодая, 36 лет, с виду практически здоровая и энергичная пациентка и поведала о постоянно появляющихся и растущих кистах яичников, миомах матки и кистах молочных желёз. Миома матки даже была прооперирована, однако появилась вторая. После двух неосложнённых родов это было странно. При анализе фармакохимического статуса выяснилось, что молодая женщина была любительницей разнообразных БАДов. Особенно часто за последние годы она принимала шрот расторопши. Но расторопша пятнистая – лекарственное растение, обладающее эстрогеноподобным действием. Однако производители БАДов не любят сообщать потребителям их продукции о побочном действии препаратов. Но мы причину гормонального дисбаланса и проблем со здоровьем у женщины выявили с высокой степенью вероятности.


Се, Человек!


В приказах, стандартах и рекомендациях «Здравоохра» в целеполагание ставится болезнь, но нет человека. Подмена человека болезнью – гениальный ход фармбизнеса. Убрать человека - эта манипуляция сознанием медицинских работников в масштабах страны оказалась успешной для большой фармы, но не для населения. Всё просто. Когда имеется ввиду болезнь, тогда уместна таблетка или инъекция. Но если просит помощи человек, тогда требуется искусство врачевания. При встрече двух личностей врача и пациента обязательно появляются такие иррациональные аспекты коммуникации, как со-весть и интуиция. Но при безличностном взаимодействии должность-болезнь (солдат-мишень) совесть и искусство врачевания автоматически подменяются стандартом лечения, как исполнения приказа и страхом санкций от НЕисполнения этого приказа.


Как закономерный итог, в головах врачей нарастает замешательство и подсознательный протест. Живой человек не хочет стать зомби, ибо мысль человеческая свободна по своему естеству. Рене Декарт говорил: «Я мыслю, следовательно, существую». Антуан Леонард Тома уточнил позднее: «Я сомневаюсь, значит мыслю; я мыслю, значит существую».


Помечтаем, коллеги, о светлом будущем отечественного врачевания. Для первичного звена медицины стандарты со временем (Бог даст) будут лишены обязательности и примут рекомендательный характер. Только в таких условиях возможно возрождение охраны здоровья как она задекларирована. Нашему поколению, скорее, ещё предстоит освобождать собственное сознание от навязанного стереотипа, что пациент – всего лишь жалкий потребитель ядов. И только освободившись от этой иллюзии, вспомнив саногенез, мы начнём строить здравоохранение переходного периода: простейшую медицину типа «добавить» сможем потихоньку менять на консервативную медицину уровня повыше - класса «подумать». Ну а дальше, скорее уже наши дети, приступят к созданию новой парадигмы здравоохранения третьего тысячелетия – медицины совести и врачебного искусства. Впрочем, новое – это хорошо забытое старое:


«Да сбудется слово, реченное Им:

из тех, которых Ты Мне дал, Я не погубил никого».

Ин.18:9




А.А. Алифанов.


Жюль Массне - Размышление




Источники


1. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред Ю.Б.Белоусова, В.Г.Кукеса, В.К.Лепахина, В.И.Петрова. – М., 2014. - С. 97.


2. Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / Под ред А.Дж.Аткинсона, Д.Р.Абернети, Ч.И. Даниэлса, Р.Л.Дедрика, С.П.Марки: пер. с англ. Под общ ред. Г.Т.Сухих. – М., 2013. - С. 272.


3. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М., 2014. - С. 12.


4. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 15


5. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 17-18.


6. Основы клинической фармакологии. Психофармакология. Уч. пос. под ред. проф. Н.Н. Каркищенко. - Ростов-н/Д , 1982. - С. 133-134.


7. Клиническая фармакология: учеб. / под ред. В.Г. Кукеса. – М., 2009. - С. 92.


8. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 48-49.


9. Кардиология: национальное руководство /под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. – М., 2011. - С. 450.


10. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 199.


11. Эндокринология : национальное руководство / под ред И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2013. - С. 685, 688.


12. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 228.


13. Клиническая фармакология : учеб. / под ред. В.Г. Кукеса. – М., 2009. - С. 92.


14. Основы клинической фармакологии. Психофармакология. Уч. пос. под ред. проф. Н.Н. Каркищенко. - Ростов-н/Д , 1982. - С. 27-29.


15. Клиническая ревматология (руководство для врачей) / под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. - СПб, 2005. - С. 232.


16. Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача. – М., 2007. – С. 47.


17. Синдромная диагностика и базисная фармакотерапия заболеваний внутренних органов (в двух томах). Под ред. Г.Б. Федосеева, Ю.Д. Игнатова. – СПб., 2004. Т. 2 – С. 215.


18. Рябов. С.И. Нефрология: Руководство для врачей. – СПб., 2000. – С. 37.


19. Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача. – М., 2007. – С. 36.


20. Основы клинической фармакологии. Психофармакология. Уч. пос. под ред. проф. Н.Н. Каркищенко. - Ростов-н/Д , 1982. - С. 82.


21. И.Б. Михайлов «Клиническая фармакология». Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских высших учебных заведений – С.-Пб., 1998. – С. 296, 218.


22. Клиническая фармакология: учебник под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычёва. – М. 2015. - С. 384.


23. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 2.- С. 199; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М., 2011. –С. Б-551.


24. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – М., 2005. - С. 213.


25. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. - М., 2003. – С. 30-40; Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / Под ред А.Дж.Аткинсона, Д.Р.Абернети, Ч.И. Даниэлса, Р.Л.Дедрика, С.П.Марки: пер. с англ. Под общ ред. Г.Т.Сухих. – М., 2013. - С. 303-304.


26. Клиническая фармакология: учебник под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычёва. – М., 2015. - С. 344.


27. И.Б.Михайлов. «Клиническая фармакология». Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских высших учебных заведений – С.-Пб., 1998. – С. 223, 226.


28. Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей / (Абдуева Ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А и др.) под общей редакцией Н.И.Яблучанского и В.Н.Савченко. – Х., 2011. - С. 53.


29. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной практике: мастер класс: учебник. / В.И. Петров. – М., 2011. - С. 84.


30. Основы клинической фармакологии. Психофармакология. Уч. пос. под ред. проф. Н.Н. Каркищенко. - Ростов-н/Д , 1982. - С. 83.


31. Клиническая фармакология: учебник под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычёва. – М., 2015. - С. 136.


32. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М., 2014. - С. 903; Кардиология: справочник / М.А. Качковский. – Ростов н/Д., 2012. - С. 379, 380.


33. Основы клинической фармакологии. Психофармакология. Уч. пос. под ред. проф. Н.Н. Каркищенко. - Ростов-н/Д , 1982. - С. 123.


34. Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей / (Абдуева Ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А и др.) под общей редакцией Н.И.Яблучанского и В.Н.Савченко. – Х., 2011. - С. 50.


35. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М., 2014. - С. 170.


36. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 697.


37. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 2.- С. 68


38. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 668.


39. Кардиология: национальное руководство /под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. – М., 2011. - С. 326.


40. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 421


41. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред Ю.Б.Белоусова, В.Г.Кукеса, В.К.Лепахина, В.И.Петрова. – М., 2014. - С. 577.


42. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. - М., 2011. – С. 34.


43. И.Б.Михайлов. «Клиническая фармакология». Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских высших учебных заведений – С.-Пб., 1998. – С. 216.


44. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М., 2017. С З-1053. Большая российская энциклопедия лекарственных средств. – М., 2002. Т. 2 - С. 937.


45. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – М., 2005. - С. 239.


46. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. - С. 513.


47. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 184-185, 190.


48. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 133.


49. Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей / (Абдуева Ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А и др.) под общей редакцией Н.И.Яблучанского и В.Н.Савченко. – Х., 2011. - С. 46, 52-53.


50. Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов. Кардиология. Национальное руководство. - М., 2011. – С. 410-411.


51. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 542.


52. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 309.


53. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 700.


54. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 2.- С. 69.


55. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 2.- С. 197.


56. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М., 2011.- С. Б-550.


57. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – М., 2005. – С. 227.


58. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 119.


59. И.Б. Михайлов. «Клиническая фармакология». Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских высших учебных заведений – С.-Пб., 1998. – С. 361.


60. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 673.


61. Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / Под ред А.Дж.Аткинсона, Д.Р.Абернети, Ч.И. Даниэлса, Р.Л.Дедрика, С.П.Марки: пер. с англ. Под общ ред. Г.Т.Сухих. – М., 2013. - С. 384.


62. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М., 2014. - С. 11.


63. Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Фармакокинетика. Ростов-н/Д., 2000. - С. 256, 25-26, 30.


64. Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей / (Абдуева Ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А и др.) под общей редакцией Н.И.Яблучанского и В.Н.Савченко. – Х., 2011. - С. 52


65. Тадж-Махал


66. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. Изд. в 2 х томах. Т. 1.- С. 281.


67. Шабашова Н.В. Часто болеющие дети: причины, иммунопатогенез и иммунореабилитация. – СПб., 2017. - С. 35.


68. Клиническая фармакология: учебник под ред В.Г. Кукеса, Д.А. Сычёва. – М. 2015. - С. -130


69. Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Фармакокинетика. Ростов-н/Д., 2000. - С. 30.


70. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – М., 2005. – С. 248


71. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 440.


72. Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е.Тареевой. – М., 2000. – С. 380.


73. РЛС. Энциклопедия лекарств. - М., 2009. - С. 273.


74. Урология : учебник / Б. К. Комяков. - 2012. – Гл. 8.


75. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М., 2014. - С. 552.


76. Фармакологический Справочник + Стандарты диагностики и лечения А.В. Древаль . — М., 2012. - С. 163.


77. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 888.


78. Основы клинической фармакологии. Психофармакология. Уч. пос. под ред. проф. Н.Н. Каркищенко. - Ростов-н/Д., 1982. - С. 67.


79. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 127.


80. Хлорохин (Chloroquine)


81. Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей / (Абдуева Ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А и др.) под общей редакцией Н.И.Яблучанского и В.Н.Савченко. – Х., 2011. - С. 51.


82. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 618.


83. Медицинская энциклопедия Болезни накопления.


84. Большая российская энциклопедия лекарственных средств. – М., 2002. Т. 2 - С. 209, 212-213.


85. Разгрузочно-диетическая терапия : руководство для врачей / под ред А.Н. Кокосова. – СПб., 2007. - С. 22.


86. Доказательная фитотерапия: учебник / Е.Е.Лесиовская. – М., 2014. - Т.1 – С. 84-89


87. Избавление от недугов. Т.1 /А.А.Алифанов. - СПб., 2018. - С. 60-76.


88. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение. Избранные лекции / под редакцией А.Н. Кокосова 1999. – С. 241.


89. Интегративная урология. Руководтство для врачей / под ред. П.В.Глыбочко, Ю.Г.Аляева. – М., 2014. – С. 179.


90. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2007. В 2 х томах. Т. 1. – С. 47.


91. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 74.


92. Белоусов ЮБ Гуревич КГ Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – М., 2005. - С. 210, 214.


93. Р.Х. Райс, Л.Ф. Гуляева Биологические эффекты токсических соединений. Курс лекций Новосибирск 2003. МО РФ, Университет Калифорния, Дэвис, США


94. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. перев. А. Я. Ивлевой. - М., 2000. - С. 120


95. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. - М., 2003. – С. 35, 38.


96. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2007. В 2 х томах Т1 – С. 50, Т2 -С. 37-38; Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 618.


97. Клиническая фармакология: учеб. / под ред. В.Г. Кукеса. – М., 2009. - С. 129.


98. Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Фармакокинетика. Ростов-н/Д., 2000. - С. 37.


99. Основы токсикологии. А.В. Тарасов, Т.В. Смирнова. – М., 2006. – С. 36.


100. И.Б. Михайлов. «Клиническая фармакология». Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских высших учебных заведений – С.-Пб., 1998. – С. 17, 27.


101. Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / Под ред А.Дж.Аткинсона, Д.Р.Абернети, Ч.И. Даниэлса, Р.Л.Дедрика, С.П.Марки: пер. с англ. Под общ ред. Г.Т.Сухих. – М., 2013. - С. 384.


102. Бета-адреноблокаторы в современной кардиологии: 150 вопросов и ответов / Под редакцией Ж.Д. Кобалавы. - М., 2013. - С. 15,16.


103. М.С. Кушаковский Гипертоническая болезнь. (эссенциальная гипертензия). Причины, механизмы, клиника, лечение. – СПб., 1995. - С. 240.


104. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 547.


105. Свищенко Е.П., Безродная Л.В. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии. — Донецк, 2012. — С. 62.


106. Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / Под ред А.Дж.Аткинсона, Д.Р.Абернети, Ч.И. Даниэлса, Р.Л.Дедрика, С.П.Марки: пер. с англ. Под общ ред. Г.Т.Сухих. – М., 2013. - С. 274.


107. Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача. – М., 2007. – С. 84-88.


108. Литовский И.А. Атеросклероз и гипертоническая болезнь : вопросы патогенеза, диагностики и лечения / И.А.Литовский А.Н. Гордиенко. – СПб., 2013. – С. 188-190.


109. РЛС. Энциклопедия лекарств. - М., 2017. - С. 147, 751.


110. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. - М., 2003. – С. 516-517.


111. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2007. В 2 х томах. Т. 2. – С. 58


112. Профилактика неблагоприятных побочных реакций: врачебная тактика рационального выбора и применения лекарственных средств [Электронный ресурс] / Андреев Д.А., Архипов В.В., Бердникова Н.Г. и др. / Под ред. Н.В. Юргеля, В.Г. Кукеса. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. Глава 2. Фармакологический анамнез как инструмент профилактики нежелательных лекарственных реакций.


113. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., 2014. – С. 514.


114. Консилиум 4. Толерантность на лекарства. Проф., д.м.н. А.Т.Бурбелло - Алифанов А. Трек 9.


115. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – М., 2005. - С. 281.


116. Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / Под ред А.Дж.Аткинсона, Д.Р.Абернети, Ч.И. Даниэлса, Р.Л.Дедрика, С.П.Марки: пер. с англ. Под общ ред. Г.Т.Сухих. – М., 2013. - С. 389.


117. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармкокинетика – М., 1985. – С. 20.


118. Глава 10.


119. Терапевтическая фармакология : Практическое пособие для студентов и врачей / (Абдуева Ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А и др.) под общей редакцией Н.И.Яблучанского и В.Н.Савченко. – Х., 2011. - С. 41.


120. Общая врачебная практика: национальное руководство: в 2 т. / Под ред. акад. РАМН И.Н. Денисова, проф. О.М.Лесняк. – М., 2013. Т. 1 – С. 329.


121. Кокосов А.Н. Саногенез (о науке и практике врачевания). – СПб., 2009.


122. Консилиум 4. Толерантность на лекарства. Проф., д.м.н. А.Т.Бурбелло - Алифанов А. Трек 9.


123. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней / Б.И.Шулутко, С.В.Макаренко. – СПб., 2009. – С. 20; Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2007. В 2-х томах. - Т. 1. – С. 216.


124. Волков В.С., Цикулин А.Е. Лечение и реабилитация больных гипертонической болезнью в условиях поликлиники. – М., 1989. - С. 69.


125. Кардиология: национальное руководство /под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. – М., 2011. - С. 388.


126. Доказательная фитотерапия: учебник / Е.Е.Лесиовская. – М., 2014. - Т.2 – С. 22.


127. Кокосов А.Н. Оздоровление организма: пути и возможности. – СПб., 2014. - С. 15.


128. Горбачёв В. В., Горбачёва В. Н. Витамины, микро- и макроэлементы. Справочник. - Мн., 2002. - С. 205.


129. Лесиовская Е.Е., Бахтина С.М., Бойко И.Н. Витамины. Макро- и микроэлементы. Учебное пособие / Под ред. проф. Е.Е. Лесиовской. - СПб., 2004. - С. 23, 30.


130. Избавление от недугов. Т.1 /А.А.Алифанов. - СПб., 2018. - С. 69.




В фармакологический конспект также вплетены цитаты из неоконченной повести Михаила Юрьевича Лермонтова «Штосс», романа Льва Николаевича Толстого «Война и мир», поэмы Иоганна Вольфганга Гёте «Фауст», стихотворения Александра Александровича Блока «Идут часы, и дни, и годы...».