Естественные киллеры в саногенезе: быстрый иммунитет
Естественные киллерные клетки (ЕКК), естественные киллеры (ЕК), натуральные киллеры (НК, NK) получили столь грозное название вследствие своей способности молниеносно убивать все клетки хозяина, которые не могут доказать, что они свои. Здесь уместно напомнить, что все здоровые клетки человеческого организма выставляют на своей поверхности молекулы «Я-свой» главного комплекса гистосовместимости (англ. МНС – major histocompatibility complex), у человека область МНС исторически называется человеческий лейкоцитарный антиген, (англ. HLA, human leucocyte antigen). ГКГС=MHC=HLA1. У всех людей они индивидуальны, поэтому при трансплантации органа от одного человека к другому орган быстро отторгается, так как на клетках пересаженного органа чужие молекулы гистосовместимости2.
ЕК-клетка готова убить всегда. Только если получает сигнал о наличии своего ГКГС, то она не убивает3.
В состоянии покоя средний диаметр ЕК-клетки составляет около 7—8 мкм, в условиях активации ее размер может увеличиться до 10—12 мкм. Эта особенность послужила причиной первоначального определения клеток как больших зернистых лимфоцитов. Они обнаруживаются в периферической крови, где их численность составляет 5—20% лимфоцитов, в селезенке, печени, в лимфоузлах, в децидуальной оболочке матки4.
Все естественные киллеры идентичны по строению их ключевых рецепторов. Как известно, рецептор определяет функцию клетки, например: хемокиновые рецепторы CXCR4, CCR1 и CCR5 обеспечивают расселение киллеров по заданному адресу в организме. Зрелые NK-клетки покидают костный мозг и разносятся током крови по всему телу, они практически всегда готовы к удалению собственных нездоровых клеток организма, потерявших способность выставлять на своей поверхности сигналы «Я-свой» ГКГС1. Естественные киллеры это короткоживущие лимфоциты со сроком существования 7-10 суток, то есть они осуществляют функцию защиты в течение первой недели с момента внедрения антигена, пока формируется Т-клеточный иммунитет с нейтрализующими антителами5.
Отсутствие или недостаток сигнальных рецепторов «Я-свой» чаще наблюдается при вирусной инфекции и раке6. Академик Хаитов (с соавт.) сообщает, что этот механизм соответствует гипотезе missing self (отсутствие своего), согласно которой ЕК-клетки распознают и убивают клетки своего организма с пониженным или нарушенным сигналом «Я-свой». Обычно рецепторов главного комплекса гистосовместимости на мембране собственных клеток выставляется много, однако при вирусном повреждении или опухолевой трансформации клетка производит и выставляет их на поверхности меньше. Общая ситуация блокирующих убийство сигналов «Я-свой» уменьшается, а провоцирующих на убийство «Здесь чужой» увеличиваются7. Баланс «казнить или помиловать» смещается на уничтожение, а в микромире добра и милосердия не существует. Принцип выживания означает сохранение собственной индивидуальности.
Попутно заметим, что на поверхности не имеющих ядра здоровых клеток-эритроцитов отсутствует ГКГСI, от нападения NK-клеток эритроциты защищены молекулой CD47. Недавно показано, что по мере старения эритроцита CD47 меняет конформацию и превращается в сигнал “съешь меня” для макрофагов8. Но обновление красных кровяных телец – тема другого исследования.
Очень важно напомнить о благословенной температуре. Почему профессор Александр Алексеевич Редько подтверждает мнение о полезном процессе в течение жизни иногда переживать высокую температурную реакцию несколько дней подряд, не снижая ее?9 Дело в том, что в этот период выделяются белки теплового шока шапероны (heat shock proteins HSP60, которые прикрывают молекулы ГКГС, а замаскированные ими эти молекулы становятся нераспознаваемыми для ЕК как «свои». Это автоматический сигнал к атаке10.
Взаимодействие клеток начинается со сближения ЕК-клетки и клетки-мишени за счет действия хемокинов и цитокинов. Образуется непрочный контакт, за время которого лимфоцит «сканирует» поверхность мембраны клетки на предмет активационных и ингибиторных (тормозящих) сигналов. В случае распознавания ингибиторных молекул «Я-свой», образуется ингибиторный синапс, дефосфорилируются сигнальные молекулы (фосфорилированные белки – активные белки, нефосфорилированные белки – неактивные белки-АА), не происходит активации цитоскелета и ЕК-клетка отсоединяется от мишени, удаляясь далее в свободное плавание (или ползание). А точнее, на охоту. В случае преобладания активационных сигналов, фосфорилируются домены ITAM рецепторов данных молекул-лигандов, запускается каскад киназ, которые переводят молекулу адгезии LFA-1 из неактивной конформации в активную. Вследствие этого формируется более прочный межклеточный контакт и идут дальнейшие реакции11.
Иммунный синапс
Профессор Юрий Иванович Афанасьев с соавторами пишут, что антителонезависимые естественные киллерные клетки осуществляют неопосредуемый анителами контактный лизис клеток мишеней опухолевых, стареющих, зараженных вирусами, бактериями, грибами и простейшими, а также поврежденные и ткани трансплантата. Они имеют гранулы с перфоринами и гранзимами. Вступая в контакт с клетками мишенями ЕКК с помощью перфоринов разрушают (перфорируют) их мембрану и впрыскивают внутрь клетки гранзимы, которые ее «убивают»12.
Синапс формируется молниеносно – в течение 1-2 минут, процесс зависим от ионов магния, для установления межклеточных контактов. В центральной части синапса межмолекулярные контакты разрушаются. В результате образуется микрополость. У обеих контактных клеток поляризуются и подтягиваются к месту контакта органеллы. Сокращение актиновых волокон приводит к выбросу гранул в зону контакта, что гарантирует адресность их действия и безопасность этого процесса для окружающих клеток. После этого этапа предотвратить гибель клетки-мишени уже невозможно, даже нарушив контакт с клеткой-киллером. Гранулы киллера содержат перфорин, гранзим В и гранулизин. Всего контактный цитолиз занимает 1-2 часа13. Таким образом, процесс убийства больных клеток отличается от фагоцитоза (пожирания) и происходит иным способом – контактным цитолизом. Однако интересно, что и фагоцитирующие клетки, макрофаги и нейтрофилы тоже могут работать способом контактного цитолиза. Контактный цитолиз еще называется «поцелуй смерти»
В академическом издании «Основы биохимии Ленинджера» мы читаем о синапсах следующее. Контакты между клетками происходят через липидные рафты-плоты, плавающие на поверхности густого геля мембраны клетки с выступающими наружу рецепторами. Участки «плота» и «океана» разделены не жестко, мембранные белки могут двигаться, попадать внутрь липидных рафтов и выходить из них наружу, и все это за время порядка нескольких секунд. Но гораздо за более краткое время, порядка нескольких микросекунд, происходят многие мембранные биохимические процессы, и нужные белки уже могут оказаться внутри рафта. Необходимость разделения рецепторов в течение доли секунд по плотам скорее имеет функциональное значение. Для процесса, при котором взаимодействуют два мембранных белка, их присутствие в одном рафте сильно увеличивает вероятность их столкновения. И что самое главное – рафты – плоты должны обязательно содержать холестерин как основу мембранного «островка».
Эксперименты показывают, что передачу сигнала через эти белки можно прервать с помощью манипуляций, которые выводят холестерин из плазматической мембраны и разрушают липидные рафты. Это касается не только поверхности клетки, но и внутриклеточных процессов на мембранах: эндоплазматической сети, транспортных пузырьков, ядерной мембраны и т.д. Мембранные образования непрерывно реорганизуются. Пузырьки отпочковываются и транспортируют разнообразные вещества в компартаменты (отделы) клетки.
Но мы здесь рассматриваем слияние мембран в синапсах, а для этого важнейшим процессом является изгибание перед слиянием мембран. Наряду с холестериновыми рафтами в этом механизме участвуют кавеолы, иные мембранные образования с холестерином. Интегральный мембранный белок кавеолин заякоривается на мембране, связывает холестерин с мембраной и заставляет липидный бислой изгибаться внутрь, образуя кавеолы, маленькие полости на поверхности клетки. Кавеолы также осуществляют перенос сигналов в разные области клетки.
Все процессы перестройки мембран должны проходить слияние двух мембранных сегментов без нарушения целостности. Специфическое слияние двух мембран требует, чтобы они распознали друг друга и их поверхности могли бы сойтись. Для этого необходимо удаление молекул воды, связанной с полярными головками липидов. Тогда бислойная структура локально разрушится, обеспечивая слияние наружных монослоев каждой мембраны (полуслияние), и чтобы их бислои сблизились, образуя один непрерывный бислой. Интегральные белки, называемые белками слияния (например – SNARE), опосредуют эти события, осуществляя специфическое распознавание и кратковременную локальную деформацию бислойной структуры.
Два белка v-SNARE и t-SNARE связываются друг с другом, претерпевают перестройку структуры, возникают пучки нитей из спиралей белков, они взаимодействуют своими концами, затем соединяются как застежка-молния. Это притягивает две мембраны навстречу друг другу и начинается слияние липидных бислоев двух мембран14.
Цитотоксический иммунный синапс формируется с помощью молекул слипания клетки- киллера интегринов LFA-1 и Mac-1, при этом со стороны клетки-мишени мобилизуются молекулы межклеточного слипания ICAM (intercellular adhesion molecule) и к месту синапса подтягиваются внутриклеточные структуры – компоненты цитоскелета и ферменты. При помощи белка талина устанавливается связь синапса с цитоскелетом и происходит полимеризация актина из глобулярного (шарообразного) G-актина с формированием фибриллярного (нитевидного) F-актина. Иными словами, глобулы мономеров G образуют нити полимера F, который, сокращаясь, перемещает рафты-плоты с образованием организующего центра микротрубочек. Микротрубочки ориентируются по направлению к клетке-мишени, и по ним к синапсу транспортируются гранулы, содержащие перфорин. К синапсу в составе холестериновых рафтов доставляются ферменты фосфолипаза C, протеинкиназы, адаптерные белки-переключатели. Запускается активационный сигнал с участием тирозинкиназ и ГТФ-аз, в результате множества параллельных событий мобилизуются ионы Ca++ из внутриклеточных депо15. Профессор Василий Николаевич Цыган указывает, что внутри митохондрий, например, кальция в 500 раз больше, чем в цитоплазме клетки. Однако строго регулируемый метаболизм кальция жизненно важен для любой клетки, потому что ее полужидкое тельце «нанизано» на каркас из кальциевых структур: тонофибрилл, микрофиламентов, микротрубочек и на этом каркасе на разных этажах «сидят» органеллы и ферменты, которые исполняют свои функции. Тем более, что многие энергетические функции обеспечивают кальций-магниевые ионные насосы. При нарушении тесных взаимодействий нарушается весь внутриклеточный механизм жизнеобеспечения16.
Внутри больших зернистых лимфоцитов гранулы выходят в синапс между NK-клеткой и клеткой-мишенью. От воздействия перфорина в мембране мишени образуется пора. Поры, которые образуют NK-клетки, напоминают поры, которые образуются в результате действия системы комплемента. Система комплемента – часть системы врождённого иммунитета, конечной фазой действия которой является образования поры, которая сформирована молекулами С9. Молекула С9 – гомолог перфорина в NK-клетках. Один и тот же принцип используются двумя компонентами врождённого иммунитета (NK-клетками и системой комплемента). Цель, как говорят студенты, сделать в клеточной стенке «дырку», из которой всё «вытечет» и что-то проникнет, в результате она погибнет17.
Точно так же и цитотоксические Т-лимфоциты выделяют в иммунный синапс перфорины, перфорины-2, обнаружившие подобие структуре мембраноатакующего комплекса комплемента С6-С9 и атакующие не только свои зараженные, но и патогенные бактериальные клетки. В то же время отмечено, что Т-клетки принимали участие в устранении опухолей кожи путем такого же перфоринового механизма, дающего выход через поры в мембране гранзимам, гранулизину и активным формам кислорода проникать внутрь клетки-мишени и разрушать ее. Однако перфорин-выделяющие Т-клетки кроме полезной функции бывают вовлечены в аутоиммунные и воспалительные заболевания кожи системной склеродермией, обыкновенной пузырчаткой, болезнью Бехчета и псориазом18. Но почему киллерная клетка избегает гибели от агрессивного перфорина, высвобождаемого ею же? Академик Рэм Викторович Петров (с соавт.) полагал, что в клеточной мембране самого киллера содержится белок протектин, препятствующий формированию пор из перфорина в собственной мембране19. Профессор Айван Ройт (с соавт.) высказал версию, что Т-киллера защищает протеогликан хондроитинсульфат20. Другие авторы сообщают свои данные. Чтобы избежать воздействия собственных литических молекул, ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности LAMP-1 и катепсин В21. LAMP1 (англ. Lysosomal-associated membrane protein 1) лизосомальный белок, около 90% белковой молекулы которого находится, например, во внутреннем пространстве лизосомы и сильное гликозилирование (присоединение молекул углеводов) защищает белок от агрессивной и богатой ферментами-гидролазами среды22.
Вообще для гибели клеток-мишеней достаточно всего 1 молекулы – гранзима, тогда как остальные молекулы предназначены для его активации и доставки в цитоплазму клеток-мишеней. Проникая классическим путем через перфориновые поры, самый мощный гранзим В осуществляет быструю фрагментацию ДНК. Хотя по поводу проникновения в атакуемую клетку существует и другая версия – модель «взрыва везикул», когда из иммунного синапса гранзимы через рецепторы MPR эндоцитируются клеткой-мишенью, а внутри протоплазмы пузырьки «взрываются», высвобождая содержащиеся в них гранзимы с последующим апоптозом опухолевых клеток23.
В отличие от пассивного патологического процесса – некротической гибели клетки, апоптоз – это активная реакция. В большинстве случаев он характеризуется сморщиванием клетки, перестройкой мембранных структур, уменьшением объема клетки, конденсацией ядра, разрывами нитей ядерной ДНК с последующим распадом ядра на части.
Гранзимы осуществляют свои действия путем активации непосредственных «исполнителей» апоптоза в клетке, коими являются белки особого семейства протеаз, так называемые каспазы. Каспазы – семейство консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически активируются в апоптозных клетках и играют ключевую роль в механизмах программируемой смерти клетки. В своих субстратах они катализируют гидролиз пептидных связей, образованных карбоксильными группами аспарагиновой кислоты. В связи с чем они и получили свое название (Cys + Asp + протеАза = CASPAS). Более десятка каспаз было идентифицировано у человека. Эти белки составляют целый каскад, в котором они активируют друг друга. Вызываются межнуклеосомальные разрывы хроматина, содержащего ДНК. Расщепление ядерных ламинов, которые армируют ядерную мембрану, приводит к конденсации хроматина и сморщиванию ядра, а действие на белки цитоскелета, возможно, является причиной изменения формы клетки. Во время завершающей стадии небольшие остатки клеток в форме мембранных везикул с внутриклеточным содержимым (“апоптозные тельца”) захватываются фагоцитами, что предотвращает развитие воспалительной реакции24.
Естественные киллеры обладают дополнительными структурами, которые помогают им осуществлять свои функции – это мембранные нанотрубки. Они формируются сразу после контакта ЕК-клетки с мишенью и помогают при начальных взаимодействиях. Кроме того, когда синапс между киллером и атакуемой клеткой разрушается, нанотрубки способны сохранять связь между ними даже на больших расстояниях. Предполагают, что нанотрубки усиливают цитотоксичность киллеров и даже способны доставлять литические гранулы-разрушители к мишени25. Только специфические пары рецептор-лиганд способствуют образованию нанотрубок. Молекула CD2 также способствует образованию нанотрубок в ЕК-клетках вне живого организма, что позволяет предположить, что CD2 играет решающую роль в образовании нанотрубок между ЕК-клеткой и ее мишенью26.
Изначально ЕК-клетка находится в поиске своих мишеней, взаимодействуя с множеством окружающих ее клеток. Она может передвигаться по градиенту хемокинов и прибывать в места, где необходимы деятельные функции ЕК-клеток. Первые слабые контакты киллера с мишенью осуществляются с помощью «связывающих» рецепторов, например CD62L. Последующий процесс слипания осуществляется благодаря взаимодействию CD2, NKG2D и др. После осуществления цитотоксической функции ЕК-клетка какое-то время остается прикрепленной к мишени, после чего отсоединяется от нее, и синапс разрушается. А ЕК-клетка готовится реагировать на новые мишени. Киллер может продолжать атаковать мишени до полного иcтощения своих запасов везикул с гранулами, что соответствует 4 мишеням и более27.
Естественные киллеры осуществляют дублирующие функции других клеток иммунитета, например, синтез интерферона, подавляющего вирусные и опухолевые процессы28, выделяют фактор некроза опухолей, играющего первостепенную роль в защитной функции воспаления и уничтожении опухолевых клеток29.
Изучается также явление существования NK-клеток, подобных клеткам памяти30. Но нашей целью не является полнота описания и дублирование всех источников по иммунологии, поэтому переходим к следующему разделу.
Нарушения в системе ЕКК
Подводя итоги описанию функционирования естественных киллеров человека выделим главное. Первое — эти клетки отвечают за противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Второе — это молниеносная защита, первая линия обороны, которая начинает уничтожение вирусинфицированных либо опухолевых клеток в течение первых 1-2 минут и уже через час убийство многих вредоносных клеток исполнено, при этом процесс поиска и уничтожения новых подозрительных мутантов продолжается. И третье – в первые 6-7 дней, а это период до появления антителозависимого Т-клеточного иммунитета, естетственные киллеры являются важнейшими защитниками при любом инфекционном вторжении. Отсюда становится ясным, насколько опасно подавление функций ЕКК.
NK-лимфоциты с диагностической точки зрения имеют два важных CD-маркера – 16 и 56. Общее количество их в крови составляет: CD16+-клеток – 6–26 %, CD56+-клеток – 7–31% (0,09–0,6×109 л). Снижение количества этих клеток – патогномоничный признак клеточно-эффекторного иммунодефицита, обусловленный тяжестью течения онкологических и вирусных инфекций, наблюдается и при приеме иммунодепрессантов. Увеличение количества NK-клеток связано с активацией анти-трансплантационного иммунитета, в некоторых случаях отмечается при бронхиальной астме, т.е. является патогномоничным признаком клеточно-опосредованной цитотоксичности31. Доцент Юлия Игоревна Ярец сообщает, что снижению ЕКК способствует иммуносупрессивная терапия, терапия стероидами, курение, аутоиммунные заболевания32. Другие авторы дополняют, что снижение ЕКК наблюдается при врожденных иммунодефицитах, паразитарных и вирусных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, облучении, лечении цитостатиками и кортикостероидами, хроническом стрессе, дефиците цинка33.
Холестерин липидных рафтов является стабилизатором мембран, чем меньше холестерина, тем мембраны более текучи, более проницаемы и более подвержены разрывам34. Клетки с деформированными мембранами и нарушенным воспроизводством на их поверхности белков ГКГС «Я-свой» атакуются киллерами и принуждаются к апоптозу. Возможно, поэтому при лечении статинами наблюдаются случаи иммуноопосредованной некротизирующией миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости мышц и повышения активность креатинфосфокиназы КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших статины с другими гиполипидемическими препаратами, производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, никотиновую кислоту, макролидными антибиотиками и азольными противогрибковыми средствами, циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ (калетра и др.)35. По мнению академика Александра Борисовича Зборовского и чл.- корр. Ивана Николаевича Тюренкова некроз волокон поперечнополосатых мышц, проявляющийся мышечной слабостью, повышением белка в моче, является грозным симптомом рабдомиолиза. Миоглобин, циркулирующий в крови, поражает почки, что может привести к почечной недостаточности и смерти. Специфического лечения нет36. Скорее всего, множественные нарушения передачи сигналов между клетками и внутри клетки вследствие недостаточности в системе рафтов производят многофункциональные поражения прежде всего в высокоэнергетической сфере из мышечных клеток37.
Угнетению ЕКК приводят депрессия, ожирение, длительные авиаперелеты, химическое и лучевое воздействие. Напротив, регулярная физическая активность, белковое питание, хорошее настроение, стабильный эмоциональный фон, нормальный сон способствуют сохранению активностьи ЕКК38.
Учитывая, что вырабатываемые при лихорадке белки теплового шока шапероны покрывают рецепторы ГКГС и усиливают киллерную активность при вирусных болезнях и опухолях, искусственное подавление температурной реакции может уменьшить синтез шаперонов и ослабить киллерную функцию иммунных клеток. Следовательно, в течение первой недели любого инфекционного процесса применение жаропонижающих средств из группы НПВС нецелесообразно. Лучше их заменить лекарственными растениями, не вызывающими столь выраженную иммуносупрессию.
Нарушение работы системы естественных киллеров происходят либо в сторону усиления, либо ослабления киллерной активности. Усиление при отторжении трансплантата конечно неполезно реципиенту. А при защите от вирусов и опухолей оно необходимо.
Однако, проблемы с трансплантатами в обычной врачебной работе встречаются редко. Саногенез, самовыздоровление означает просто не мешать организму удалять патогены. Берегите противоопухолевый иммунитет!
Фитотерапия нарушений ЕКК
Поскольку ЕК являются лимфоцитарными клетками, для восстановления их популяции важно восстанавливать лимфопоэз. По мнению профессора Елены Евгеньевны Лесиовской, целесообразно применение адаптогенов аралии высокой, женьшеня обыкновенного, лимонника китайского, родиолы розовой, элеутерококка колючего39.
Адаптогены используются в период с 15 августа по 15 апреля. Обычно полмесяца принимают – полмесяца перерыв. Что же касается менструирующих женщин, то адаптогены принимаются с четвертого дня менструации по 17-й включительно, итого две недели. Дозирование по три капли утром и в обед во время или после еды, не позднее 15 часов дня. Если нет повышения бодрости, на второй день по 5 капель утром и в обед. Если снова не бодрит, тогда по 10 капель утром и в обед. Детям, беременным женщинам и лицам, управляющим автомобилем обязательно удалять спирт, заливая кипятком и дать остыть до приема настойки.
Параллельно с адаптогенами в качестве сопровождения принимаются свежие соки растений звездчатки средней, календулы, крапивы. Для приготовления сока столовую ложку измельченной (мелкорезаной) травы помещают в кружку, доливают 5 столовых ложек питьевой воды комнатной температуры, перемешивают, процеживают через ситечко, выпивают во время еды за завтраком и обедом. Если забыли – за ужином40. Зимой свежей травы нет, поэтому можно использовать протертую сырую свеклу из такого же расчета 1 столовая ложка на 5 столовых ложек воды. Можно чередовать с отваром березового гриба чаги: на одно сопровождение адаптогенов свекла, на другое чага. Рецептов приготовления чаги много, самый простой- 1 чайную ложку с горкой молотого гриба поместить в разогретый термос, залить 1 стаканом крутого кипятка и через 3-5 часов процедить. Выпивать в три приема после еды или вместе с едой.
При недостаточности функций ЕКК круглый год рекомендуется прием травы астрагалов, виды, травы яснотки белой (крапивы глухой), корней лопуха большого, травы шлемника, виды, травы фиалки трехцветной. По месяцу используют чаи из астрагалов, либо яснотки, либо фиалки. Из шлемника чай вряд ли получится, потому что он горький. Корни лопуха принимаются в сухом порошке по 1/3 чайной ложки три раза в день во время еды в течение месяца41. Если нет корней, тогда можно принимать настойку листьев, цветков и плодов лопуха. То же самое касается и других растений – можно принимать настойку астрагала, яснотки, шлемника, фиалки. В Монастырской аптеке Алифанов и Лес астрагал — это настойка понижающая давление №1, яснотка белая – иммунная №11, шлемник – иммунная №3, фиалка – иммунная №10. Траву фиалки трехцветной можно заменить на траву фиалки полевой.
Годовой алгоритм восстановления возможно нарушенных функций ЕКК.
Восстанавливать обеспеченность тела кислородом (физические упражнения на свежем воздухе). Не мешать саногенезу приемом вышеописанных иммуносупрессоров, а также гипохолестеринемических средств и фармакопрепаратов усиливающих гипоксию. Адаптогены по полмесяца с 15 августа по 15 апреля, сопровождая их прием свежеотжатыми соками звездчатки, календулы, крапивы или отваром чаги. Круглый год по месяцу астрагал, лопух, фиалку, шлемник, яснотку в виде любого экстракта.
Спасибо за внимание, уважаемые коллеги!
Источники
1. PPT онлайн
2. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов. / Под ред. А.В. Караулова. – М., 1999. – С. 53-56.
3. Иммунология. Недоспасов С.А., Купраш Д.В., биофак МГУ. Лекции. С 9
4. Е. В. Абакушина, Е. Г. Кузьмина, Е. И. Коваленко. Основные свойства и функции NK-клеток человека. Иммунология № 4, 2012.
5. Иммунология по Ярилину : учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С.160, 163 165, 176.
6. Наглядная иммунология / Г.Р. Бурместер, А. Пецутто; пер. с англ. – М.,2020. – С. 48.
7. Иммунология. Атлас. / Р.М. Хаитов, Ф.Ю. Гариб. – М., 2020. – СС. 63-65.
8. Иммунология. Недоспасов С.А., Купраш Д.В., биофак МГУ. Лекции. С 56
10. Иммунология по Ярилину : учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С. 168.
11. Табаков Дмитрий Вячеславович. Фенотипическая гетерогенность эффекторных клеток онкологических больных 14.01.12 — Онкология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва — 2019.
12. Гистология, эмбриология, цитология: учебник / Ю.И. Афанасьев, Б.В. Ал¸шин, Н.П. Барсуков (и др.); под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной. – М., 2021. – С. 535.
13. Иммунология по Ярилину : учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – СС. 172-173.
14. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.1. : Основы биохимии, строение и катализ / Д. Нельсон, М. Кокс ; пер с англ. – М., 2020. – СС. 545-548.
15. Иммунология по Ярилину : учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – СС. 174-176
16.Патофизиология. Клиническая патофизиология : учебник для курсантов и студентов военно-медицинских вузов : в 2 т. / под ред. проф. В.Н. Цыгана. – СПб., 2018. – Т. 1. –С. 111-114
17. Иммунология Недоспасов СА Купраш ДВ биофак МГУ. Лекции. 40
18. Иммунол., 14 августа 2020 г. Микробная иммунология Том 11 – 2020 Экспрессия перфоринов гамма-дельта-Т-клетками кожи. Кейтлин О, Нил, Ирена Пастар, Марьяна Томич-Каник и Наташа Стрбо https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01839 . https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.4bae6036-63e7f833-6486893d-74722d776562/https/www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01839/full
19. Р. В.Петров, А.И. Атауллахонов. Биохимия мембран. Кн 9. Клеточные мембраны и иммунитет: Учеб. пособ. / РВП РИА, – М., 1991. – С. 79.
20. А. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ., – М., 2000. – С. 182.
21. Медицинская иммунология 2021, Т. 23, № 6, стр. 1207-1228 © 2021, СПб Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И.
22. https://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/606439
23. Современные иммунотерапевтические таргетные системы доставки гранзимов в лечении злокачественных новообразований И.В. Ярош, В.А. Мисюрин, И.И. Краснюк Российский биотерапевтический журнал 2. 2021 том 20 DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2-31-41
24. В.К. Кухта,Н.В. Морозкина,Е.В.Богатырева,И.Г. Сокольчик
Молекулярные механизмы апоптоза. БГМУ.
25. Медицинская иммунология 2021, Т. 23, № 6, стр. 1207-1228 © 2021, СПб Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И.
27. Медицинская иммунология 2021, Т. 23, № 6, стр. 1207-1228 © 2021, СПб Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И
28. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология : Учебник / Под ред. В.В. Зверева, А.С. Быкова. – М., 2016. – С. 275.
29. Медицинская иммунология 2021, Т. 23, № 6, стр. 1207-1228 © 2021, СПб Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И
30. Особенности дифференцировки NK-клеток: CD56dim и CD56bright. NK-клетки во время и вне беременности. Михайлова В.А., Белякова К.Л., Сельков С.А., Соколов Д.И.
Медицинская иммунология 2017, Т. 19, No 1, стр. 19-26.
31. Основы клинической иммунометаболомики / А.А. Савченко, А.Г. Борисов.– Новосибирск, 2012. – С. 76-77.
32. Ярец Ю.И. Интерпретация результатов иммунограммы / Ю.И. Ярец, – Гомель, 2020. – С. 28.
34. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология : Учебное пособие для студентов медицинских вузов. – М. 2007. – С. 226-227.
35. Справочник Видаль. Лекарственные прапараты в России: Справочник. М., 2022. – С. Б – 652-653
36. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н.. Осложнения фармакотерапии. – М., 2003. – СС. 516-517
37. https://critical.ru/actual/IT/rabdomiolis.htm
38. Практическая медицина, 2020. Естественные киллеры: лицензия на убийство К.Н. Мелкова, Ж.В. Шароян, Г.П. Фролов.
39. Лесиовская Елена Евгеньевна. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. СПб., 2019. – Т.1. – СС. 145.
40. Лесиовская Елена Евгеньевна. Семь простых шагов к здоровью. Записки фитотерапевта. – СПб, 2014. – С. 14
41. Лесиовская Елена Евгеньевна. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. СПб., 2019. – Т.1. – СС. 145.