04 Четвёртый барьер защиты. Антитела-иммуноглобулины.

4.1. Порядок антителообразования

Антитела это иммуноглобулины, которые по своей структуре являются белками иммунной системы, свёрнутыми в клубочки-глобулы [1] третичной структуры в пространственном стреохимическом описании. Выдающийся иммунолог Александр Борисович Полетаев писал, что антитела циркулируют не только в крови, они вездесущи – в секретах органов, в тканевых жидкостях, антитела даже проникают внутрь клеток, внутрь «святая святых» – ядер клеток и выполняют такое множество функций, которые наука описала далеко не полностью [2].

Иммуноглобулины

Защита от инфекций – лишь один из примеров их регуляторной функции. Количество циркулирующих белков в плазме крови у взрослых 65–85 грамм на литр. Среди них – альбумины, глобулины и фибриноген. Среди глобулинов гамма-глобулины включают в себя антитела, это 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgD, IgM, IgE [3].

Конфигурация антител представляет собой мономеры, одинарные молекулы с одной двойной цепью IgG, IgA, IgD, IgE, димеры с двумя двойными цепями – секреторные sIgA и пентамеры с пятью двойными цепями – IgM. (Конфигурация – это то, что неизменно, конформация – то, что меняется – АА). Молекула иммуноглобулина по своей структуре напоминает «рогатку» [4].

Микробы и вирусы, постоянно присутствующие на поверхности слизистых, стимулируют образование неспецифических (против всех «чужаков» – АА) антител, поэтому макроорганизм уже в первые минуты контакта всегда готов к отражению атаки любых антигенов. Предназначение В1-лимфоцитов – быстрый ответ на проникающие в организм патогены. Они постоянно производят спонтанную секрецию антител. Ещё до встречи с каким бы то ни было внешним антигеном в крови и биологических жидкостях организма уже присутствуют так называемые естественные (конститутивные) иммуноглобулины A, M, G. Они способны перекрёстно связывать множество антигенов, включая аутоантигены. Естественные антитела (их чаще называют «нормальные иммуноглобулины») являются «первой линией обороны» против патогенов, в том числе они удаляют из организма погибшие клетки и продукты жизнедеятельности, нейтрализуют бактериальные токсины и собственные вирусы, микробы и грибки, предохраняют от излишнего повреждения собственных тканей системой комплемента – в общем, поддерживают гомеостаз.

И важнейшее их свойство – обеспечивают длительную иммунологическую память к ряду микррорганизмов [5]. В миндалинах и в кишечнике человека на долю Ig-образующих клетокриходится до 90% клеток, производящих антитела. Ig-антитела образуются в мукозальном (слизистом) отделе иммунной системы как местно, на периферии (под влиянием местных факторов), так и во вторичных лимфоидных органах, откуда они мигрируют в слизистые оболочки [6].

Мономер антитела состоит из двух частей. 1. Фрагмент белка в виде стабильного Fc (Fragment constant), который во время иммунного процесса прикрепляется к строго заданным рецепторам макроорганизма хозяина «ножкой», С-концом. 2. «Ручками» антитело захватывает патоген, они называются Fab, фрагментами антиген-захватывающими (Fragment antigen binding). Fab похожи на латинскую букву V, – их ещё называют сверхизменчивыми, гипервариабельными (HV, Hyper-Variable) так как они вертятся на шарнирах и готовы «ухватить» почти любую цель. Эти изменчивые фрагменты белковой молекулы антитела приспосабливаются к выступам-эпитопам антигена, меняют свое пространственное расположение, или конформацию. Поэтому их участки ещё называют предназначенными к соответствию – CDR (Complementarity-Determing Region) [7]. Двойной захват антигена гораздо прочнее, чем только одним антиген связывающим участком. Аффинность антигенсвязывающим вместе означает прочность связываний антиген-антитело в одном участке белков, авидность – это суммарная прочность связей множества контактов. Связь антиген-антитело определяют электростатические, ионные, водородные, гидрофобные (водоотталкивающие) силы и связи электронных облаков [8].

Активные центры связывания с эпитопами (выступами) антигенов называются паратопами (впадинами) от греч. para- около, topos- место. Конфигурация паратопа зеркально отражает стереометрию эпитопа в результате синтеза антител под влиянием различных стимулов процесса иммунизации. Образно говоря, они подходят друг к другу как ключ к замку.

Антитела связываются с антигенами за счет электростатических (ионных и полярных сил) на очень малом расстоянии в доли нанометра и при взаимодействии электронных оболочек атомов [9]. После связывания антигена, например, вируса, «ручками» антитела Fab, конформация иммуноглобулина меняется, в результате чего в его «ножке» Fc открывается участок, который связывается с концами «ветвей букета» молекулы системы комплемента C1q, которые в крови циркулируют постоянно, после чего начинается каскад цепных реакций агрессивных белков системы комплемента, описанный нами в разделе 2.4. и вирус уничтожается [10]. Уничтожается также и вирус-поражённая клетка.

Кроме вовлечения системы комплемента, после секреции плазматическими клетками, антитела блокируют патогены непосредственно, напрямую, либо блокируют продукты их жизнедеятельности – токсины, путём связывания с ними. Просто связываясь с токсином или с вирусом, антитело может препятствовать распознаванию их рецепторами клеточной поверхности. Для этого достаточно V-областей антител. Однако для привлечения других клеток и молекул, уничтожающих и удаляющих патогены, с которыми связалось антитело, необходима С-область. В третьем варианте защитных действий – после захвата патогена «ручками» Fab, антитела другим фрагментом, С-концом, «ножкой» Fc, связываются с рецепторами нейтрофилов или макрофагов [11]. Как пишут Гердюдигер Бурместер и Антонио Пецутто, начинает происходить Fc-опосредованный фагоцитоз, когда через рецепторы FcR с помощью энергии АТФ передаются сигналы внутрь клетки хозяина, и развивается каскад внутриклеточных реакций, появляются нити актина, внутрь прогибается мембрана, формируется фагоцитарная чаша и так далее [12].

Таким образом, антитела «метят» патогены, помеченные патогены распознаются FcR-рецепторами фагоцитов, связываются с «торчащими ножками» антител и «пожираются» ими (греч. φαёεῖν пожирать + κύτος клетка). Но система комплемента тоже «ставит чёрную метку» и активирует фагоцитоз. Эти два метчика при совместной работе ещё сильнее опсонизируют патогены. При эксперименте в пробирке после введения антител выживаемость микроорганизмов уменьшалась в 100 раз, а после введения белков системы комплемента выживаемость уменьшалась ещё в 100 раз [13]. Таким образом, подавление выживания патогенов в 10 000 раз абсолютно подавляет инфекционный процесс.

Шарнирная область антитела состоит в основном из остатков цистеина, вовлекающегося в образование дисульфидной связи SS и пролина, обеспечивающего гибкость и предотвращающего сворачивание в глобулу всей молекулы антитела. Это позволяет Fab-фрагментам, именуемым нами «ручки», открываться и закрываться, чтобы обеспечивать связывание с двумя эпитопами патогена [14]. У антител IgM, IgE участок шарнирной области построен по-другому, но все равно «ручки» Fab
могут изгибаться относительно «ножки» Fc [15].

Нейтрализующий антигенспецифический эффект. Антиген (токсины различных микроорганзмов,
некоторые вирусы) нейтрализован специфичным
для него антителом и не оказывает патогенного
действия на клетки мишени.

Активный центр иммуноглобулинов как антигенсвязывающий участок представляет собой канал длиной 6 нанометров и шириной 1,2–1,5 нм, площадь поверхности, предназначенной для контакта антигеном, составляет около 7,2 нм2 участка [16]. Чем ближе молекулы, тем сильнее химическая энергия притяжения либо отталкивания.

Георгий Николаевич Дранник подтверждает, что в организме ещё до появления того или другого антигена существуют клоны В-лимфоцитов, которые способны продуцировать разнообразные по специфичности иммуноглобулины. Синтез антител происходит постоянно и в определенной степени не зависит от действия конкретного антигена. При попадании в организм любого антигена (бактерии, вирусы, растворимые антигены и др.) ему в циркулирующей крови немедленно противостоят эти естественные антитела. Иммуноглобулин, входящий в состав иммунного комплекса, активирует систему комплемента, фагоцитоз, что приводит к разрушению антигена. Так
В-лимфоциты участвуют в работе врожденного иммунитета.

ВСR-рецептор В-лимфоцитов

Кроме того, часть патогенов связывается с рецепторами BCR на В-лимфоцитах в виде встроенных в мембрану антител IgM и IgD. Установлено, что в течение 5–6 дней, которые уходят на развитие первичного иммунного ответа без участия специфически обученных Т-лимфоцитов, образуется клон В-клеток, которые в течение одного дня продуцируют до 100 триллионов антител IgM, специфических к данному патогену, если он обладает повторяющимися антигенными детерминантами. Однако иммунологическая память IgM-антителозависимого ответа отсутствует.

Грамотрицательные микробы (например, все возбудители кишечных инфекций) вызывают выработку только IgM без последующего образования клеток иммунологической памяти. Поэтому вакцинация не дает длительного результата. Являясь слабоспецифичными, IgM могут связывать сразу пять молекул антигена. Это ведёт к образованию крупных иммунных комплексов и способствует более быстрому выведению антигенов из циркуляции, а также предотвращает возможность их прикрепления к клеткам и инициации патологического процесса. Подсчитано, что агглютинирующая и комплементсвязывающая способности IgM в сотни раз активнее, чем у IgG. Следует помнить, что некоторая часть IgM продуцируется локально и относится к секреторным [17]. Кеннет Мерфи и Кейси Уивер вполне согласны с тем, что IgM намного эффективнее IgG в активации системы комплемента [18].

В-клеточный рецептор

Зрелый наивный В-лимфоцит несёт на своей мембране рецепторы BCR в виде двух типов антител IgD и IgM. Ещё в эмбриональном периоде В1-клетки мигрируют из костного мозга в периферические ткани – преимущественно в серозные полости лёгких и кишечника, где они потом существуют в течение всей жизни организма. Кроме антимикробного действия, когда рецепторы IgD активируют лимфоциты к ответу [19], они подавляют излишнюю агрессивность аутореактивных В-клеток, переводя их в неактивное состояние. На каждом В лимфоците сосредоточено около 150 000 и более BCR [20].

Вся совокупность В-лимфоцитов организма способна синтезировать огромное разнообразие специфичностей антител – от миллиона до миллиарда. Однако точно установить, сколько разных антигенов потенциально способно связаться с одним антителом, принципиально невозможно [21].

Сергей Артурович Недоспасов и Дмитрий Владимирович Купраш указывают, что В1-клетки превращаются в антителообразующие клетки и без стимуляции антигеном. При этом они продуцируют антитела в основном IgM и IgA с полиспецифичностью (против всех «чужаков» – АА). В организме они обеспечивают присутствие предсинтезированных полиспецифичных антител (нормальных иммуноглобулинов). При проникновении патогена во внутреннюю среду организма эти антитела реагируют с ними. Образуются иммунные комплексы, они связывают систему комплемента и обеспечивают фагоцитоз. Их защитная роль достаточно велика, поскольку она реализуется в самый ранний срок после инфицирования, Кстати, пентраксины, параллельно выполняющие аналогичную роль, обладают ещё меньшим сродством к патогенам. (см. гл. 3). Одной из функций естественных антител является поддержание тканевой целостности и гомеостаза. Они способствуют удалению апоптотических и некротических клеток, связываясь с ними, привлекая фагоциты. Это ограничивает тканевое воспаление и препятствует возникновению аутоиммунной патологии [22].

Размышляя о первой седмице простуды и противовирусной иммунной защите, в настоящем конспекте мы мало времени уделяем антителам IgE, которые также активируют противомикробный, противопаразитарный иммунитет и опосредуют аллергические реакции [23]. Другие антитела для противовирусной защиты более важны.

Для ткани слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух свойственно строение, присущее структурам, обеспечивающих реакции иммунного ответа обеспечивающим и содержащим обширное количество IgA – продуцирующих клеток. Типичным ответом на длительное повреждение слизистой оболочки является усиление продукции назального секрета параллельно с увеличением образования IgA [24]. А его даже у здоровых людей выделяется от 100 мл до 2 л в сутки [25]. Секреторные антитела sIgA могут прикрепляться к слизистой оболочке секреторным
компонентом, они находятся также в слюне, пищеварительном тракте, секрете бронхов, грудном молоке.

Антитело sIgA

sIgA подавляют прикрепление микробов к слизистой оболочке, обладают мощной противовирусной активностью [26].

Иммуноглобулины класса А имеются в крови и секретах слизистых оболочек всегда. В сыворотке крови содержится около 2 г/л IgA. В крови IgA присутствуют в виде мономеров, одинарных молекул, а в секретах в форме димеров, сдвоенных молекул. Димеры характеризуются наличием дополнительной J-цепи, сшивающей два мономера в районе Fc-фрагмента, и секреторного компонента, который присоединяется к IgA в эпителиальной клетке. Секреторный компонент (гликопротеид) обеспечивает прохождение IgA через эпителиальную клетку и защиту его от расщепления протеолитическими ферментами секретов. Секреторные IgA (sIgA), будучи антителами, формируют местный иммунитет, препятствуют прикреплению микроорганизмов к эпителию слизистых оболочек, метят микробные клетки, усиливают фагоцитоз. Кроме этого, они препятствуют поглощению и репродукции вирусов в клетках эпителия. Ежедневно в кишечнике синтезируется до 3 г секреторного IgA. Новорожденные получают секреторный IgA с молоком матери [27].

Итак, нейтрализация вируса препятствует его прикреплению к клетке-мишени: опосредуется антителами IgG во внеклеточной жидкости, IgM в крови и слизистых и секреторными антителами IgA на поверхности слизистых оболочек.

На рисунке: в эпителиальных клетках происходит присоединение секреторного компонента (S) к антителам класса А. Этот секреторный компонент препятствует разрушению антител sIgA на поверхности слизистых оболочек. В.Т. Пальчун, 2020.

Интересно, что часто противовирусный иммунный ответ не является воспалительным, носит асептический характер, даже происходит без антител, например, одним только комплементом и т.д. [28]. И это не зависит от видов вирусов, потому что высокоспецифический иммунитет к данному актуальному возбудителю возникнет лишь к концу недели. Благодаря противовирусной защите врождённого иммунитета мы почти никогда не замечаем циркуляцию вирусов среди окружающих нас людей. Например, известно, что антитела актуального штамма гриппа ежегодно обнаруживают у 70–80% людей [29], при числе заболеваний гриппом нескольких процентов населения каждый год [30]. Это означает, что вирусоносительство гриппа большинство населения даже не чувствует. Подробнее мы рассматривали вопросы здорового вирусоносительства в 2021 году [31].

Сергей Артурович Недоспасов и Дмитрий Владимирович Купраш подводят итог. – Одна молекула различных антигенов, включая капсидные белки вирусов, с повторяющимися идентичными эпитопами, связывается со многими BCR и вызывает их активацию и образование антител M, G, A классов. Распространённые компоненты многих патогенов обладают способностью автономно активировать В-лимфоциты при минимальном участии вспомогательных клеток. Их называют Т-независимые антигены. Особенно при большой концентрации эти антигены становятся способны активировать все В-клетки, независимо от специфичности их BCR. Таким образом, нельзя исключить, что ряд иммунологических постулатов претерпит значительные изменения в ближайшее десятилетие. Вероятно, антигеннезависимая стимуляция В-клеток вносит вклад, возможно решающий, в индукцию образования при иммунном ответе антигеннеспецифических антител, доля которых может превышать долю специфических антител. Спонтанный (независимый от поступления антигена) синтез иммуноглобулинов характеризует В1-лимфоциты [32]. И зарубежные коллеги Кеннет Мерфи и Кейси Уивер делают подобное умозаключение: общий репертуар антител любого организма достаточно велик, что гарантирует распознавание практически любой антигенной структуры [33].

4.2. Хаос антителообразования

4.2.1. Изменения образования антител

Избыток витамина D способствует иммунодепрессии: он препятствует дифференциации В-клеток и снижает продукцию антител [34].

Вообще синтез любых белков, включая антитела, – высокозатратный в энергетическом смысле процесс. В реакции синтеза одна аминокислота присоединяется ко второй, затем присоединяется третья, четвертая и т. д. Сотни аминокислот в каждой белковой молекуле соединяются друг с другом пептидными связями между карбоксиконцом COOH и аминоконцом NH2.

Для образования каждой пептидной связи требуется четыре макроэрга аденозинтрифосфата АТФ и гуанозинтрифосфата ГТФ. При достаточном энергетическом обеспечении сохраняется высокая точность трансляции, передачи информации последовательности аминокислот через информационную РНК [35]. Однако для образования макроэргов необходима высокая насыщенность тканей и иммунных клеток кислородом. Любые виды гипоксии могут нарушить антителогенез. Например, при метгемоглобинемии, вызванной самым часто используемым препаратом парацетамол [36], гемоглобин не полностью отдает тканям кислород, и синтез защитных антител может быть нарушен. То же самое касается других причин гипоксии, которые
подробнее опишем ниже.

Вообще жаропонижающие средства сыграли с населением роковую роль. Владимир Григорьевич Кукес с соавторами пишут о гиперчувствительности немедленного типа: «После первого попадания аллергена в организм на него вырабатываются антитела IgG и IgA, которые соединяются с ним при повторном попадании аллергена в организм с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Циркулирующие иммунные комплексы адсорбируются эндотелием сосудов, активируют систему комплемента, особенно его фрагменты C3a, C4a, C5a (анафилотоксины – АА), которые повышают проницаемость сосудов… Что с повышением агрегации тромбоцитов вызывает развитие системного васкулита с микротромбозами, дерматита, нефрита, альвеолита.

Кроме того, иммунные комплексы повреждают многие другие ткани с развитием болезни иммунных комплексов». В источнике перечисляются некрозы и ишемии, сывороточная болезнь, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, гепатит. «К лекарственным средствам, вызывающим этот тип реакции, относятся НПВС, особенно парацетамол» [37].

Попробуем разобраться в вопросе, как происходит выведение из циркуляции иммунных комплексов, которые могут включать токсины или дебрис (отходы, мусор) из погибших клеток организма и микроорганизмов, связанных нейтрализующими антителами. – Иммунные комплексы могут быть выведены путем связывания Fc-области антител с Fc-рецепторами снаружи различных фагоцитов в тканях. Выведению также способствует активация системы комплемента, когда Fc-область активирует C1q . Осаждение C4b и C3b на иммунный комплекс способствует его выведению путём связывания с рецептором для компонентов системы комплемента CR1 на поверхности эритроцитов. Эритроциты переносят связанные комплексы в печень и селезенку.
Здесь макрофаги, несущие CR1- и Fc-рецепторы, удаляют комплексы с поверхности эритроцитов
без разрушения клетки, а затем разлагают комплексы.

Участие эритроцитов и макрофагов в транспорте иммунных комплексов

Даже более крупные агрегаты корпускулярных антигенов, состоящих из бактерий, вирусов и клеточного мусора, могут быть покрыты компонентами системы комплемента, подхвачены эритроцитами и транспортированы к селезенке для разрушения [38].

Кроме антителозависимого удаления антигенного мусора заметим попутно, что в организме существует постоянная работа рецепторов-мусорщиков SR (scavenger receptor). И что самое интересное, рецепторы-мусорщики почти полностью дублируют функцию антител: удаляют патогены, метаболический клеточный мусор, стареющие и повреждённые клетки. SR находятся почти во всех клетках человеческого организма – эпителиальных, эндотелиальных, макрофагах, нейтрофилах и т.д. Они узнают образы патогенности PAMP вирусов, бактерий, образы внутренней опасности DAMP опухолевых клеток, удаляют их, реализуя фагоцитоз без антител. Но функционирование характерно для них на «подпороговом уровне», без развития воспалительной
реакции. Таким образом, SR обладают защитными свойствами при развитии системного воспаления, а именно предотвращают трансформацию классического воспаления в системное, оптимизируют проявления системного тканевого стресса, являются механизмами удаления факторов повреждения из кровотока и участвуют в восстановлении повреждённых органов [39].

Фагоцитарные рецепторы, распознающие неопсонизированные микробы и их структуры

Если антигенный мусор образуется в избыточном количестве, он полностью не удаляется из кровотока и служит причиной фатальных осложнений. Например: покрытые компонентами системы комплемента иммунные комплексы, которые не удаляются из кровотока, имеют тенденцию оседать на базальных мембранах мелких кровеносных сосудов, особенно на сосудах почечного клубочка, где кровь фильтруется с образованием мочи. Чрезмерные уровни циркулирующих иммунных комплексов приводят к их осаждению на подоцитах в больших количествах, что повреждает клубочки нефрона, поэтому почечная недостаточность – основное осложнение при системной красной волчанке. Особенно при дефиците C1q [40], возможно, поствакцинальный гломерулонефрит имеет подобную динамику происхождения.

Важным свойством многих антител является их способность осаждать антигены из раствора, образуются крупные надмолекулярные структуры, которые не могут находиться в растворенном состоянии и выпадают в осадок. Однако при изменении концентрации создаются условия для избытка антител либо антигенов [41].

С точки зрения патофизиологии Андрей Анатольевич Савченко описывает антителозависимый цитотоксический синдром (цитолитический или антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность) следующим образом. При этой реакции образуются антитела (IgG, реже IgM) к клеткам тканей, которые взаимодействуют с естественными антигенами клеточных поверхностей или же с антигенами, вторично сорбированными (закреплёнными) на клеточной поверхности. Повреждение и разрушение клеток возникают вследствие активации системы комплемента образующимся комплексом антиген-антитело. Также разрушение клеток может наступать вследствие действия на них клеток-киллеров (например, NК-клеток), вовлекаемых в реакцию молекулами антител, которые антигенсвязывающим участком связываются с поверхностью клеток-мишеней, а Fc-фрагментом – с Fc-рецепторами клеток-киллеров. В этом случае разрушение проходит без участия комплемента. Антителозависимый цитотоксический тип реакции наблюдается при попадании в организм различных антигенов. К цитотоксическому типу реакций относятся проявления лекарственной аллергии, такие как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Одним из механизмов развития аутоиммунных заболеваний также является антителозависимая цитотоксичность, где в качестве антигенов выступают собственные аутоантигены, перекрестно реагирующие с гетероантигенами. За счёт большого количества иммунных комплексов или при нарушении их выведения ретикулоэндотелиальной системой они сохраняются в течение длительного времени, становясь повреждающим фактором, сорбируясь (закрепляясь) в разныорганах и тканях. Основной повреждающий фактор отложения иммунных комплексов в тканях – микропреципитаты сосредоточиваются вокруг сосудов и в сосудистой стенке, что приводит к нарушению микроциркуляции и вторичному поражению ткани, вплоть до некроза. Болезни, обусловленные образованием иммунных комплексов, нередко являются аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.), вследствие поступления большого количества антигенов в сенсибилизированный или интактный организм [42]. Мы уже разбирали в 2021 году [43] получивший распространение термин «цитокиновый шторм», который аналогичен аутоиммунному поражению в виде синдрома Стилла, характеризующемуся повышением температурной реакции около 390С на протяжении более 7 дней. И добавим немного размышлений ниже.

По мнению Георгия Николаевича Дранника аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания перекрещиваются. Избыток иммунных комплексов отягощает аутоиммунное заболевание. Наибольшим патологическим потенциалом обладают растворимые иммунные комплексы антигеннтитело, при избытке антигена, способные активировать комплемент. Чем больше выраженность антигенемии, концентрации их в крови, и длительность циркуляции, тем больше поражение тканей [44].

4.2.2. Избыток антигенного мусора

Почему система выведения отходов иногда не справляется? Предположим следующее.

Во-первых, увеличение антигенного мусора встречается вследствие недостатка белков теплового шока шаперонов, вызванного искусственным понижением температурной реакции в первые дни ОРВИ. При нарушении фолдинга появляется избыток неправильно упакованных белков, хотя их даже в здоровом организме 25% от синтезированных [45]. А при иммунном ответе синтез многократно повышается, вместе с производством новых молекул растёт и количество ошибок.

Во-вторых, введение ксенобиотиков небезразлично человеческому организму. Низкомолекулярные вещества называют гаптенами. К гаптенам относятся лекарственные препараты и большинство химических веществ. После связывания с белками макроорганизма эти вещества приобретают способность запускать иммунный ответ, то есть становятся иммуногенными. В результате образуются антитела, способные взаимодействовать с гаптеном [46].

Однако полный анализ специфичности конформационных детерминант гаптенов практически невозможен, так как при извлечении из целой молекулы конформационная детерминанта изменяет свою пространственную структуру и теряет способность реагировать с антителами. Важным и практически неизученным остается вопрос об активных факторах, определяющих иерархию эпитопов [47]. Рахим Мусаевич Хаитов подтверждает, что лекарственные средства или их метаболиты являются, как правило, гаптенами. В молекуле лекарственного средства роль антигенной детерминанты может выполнять не вся молекула, а только определенная её часть. Эти участки могут быть одинаковыми у различных препаратов – общие, перекрестно-реагирующие детерминанты. При возникновении аллергической реакции на один препарат необходимо исключать применение всех средств, имеющих общую с ним детерминанту. Перекрестно реагируют тиазидные диуретики (гидрохлортиазид и др.), фуросемид, противодиабетические производные сульфонилмочевины. Или нейролептики, Н1-гистаминоблокторы, диуретики и т.д. [48]. Сергей Владимирович Яковлев сообщает, что антибактериальная активность антибиотиков бета-лактамов связана с бета-лактамным кольцом в их химической структуре.

Наиболее частые побочные эффекты бета-лактамных антибиотиков: реакции немедленного типа – анафилактический шок, ангионевротический отёк, бронхоспазм. Отсроченные реакции – крапивница, зуд, эритема, артрит, эозинофилия, тромбоцитопения, васкулит. Частота аллергических реакций на цефалоспорины увеличивается до 10% у больных с гиперчувствительностью к пенициллину. При тяжёлых реакциях гиперчувствительности на какой-либо антибиотик из этого ряда вследствие перекрестного реагирования применение бета-лактамов недопустимо [49].

Хотя гаптены специфически распознаются антителом, они могут стимулировать образование антигаптеновых антител, только связавшись с белком [50]. Это можно показать на примере поражения организма ацетилсалициловой кислотой. Аспирин участвует в образовании агрегатов аспиринолабильных белков включая иммуноглобулины [51]. Ассоциация полипептидных цепей в более крупные агрегаты носит название четвертичной структуры. Образование хаотично сформированных агрегатов является ошибкой, которая приводит к появлению функционально неактивных белков, поэтому в клетках предусмотрены механизмы быстрой их деградации и распада на отдельные аминокислоты [52]. При отсутствии молекулярных агрегатов поглощение иммунокомпетентными клетками отсутствует, к одним и тем же молекулам может быть толерантность или иммуногенность в зависимости от степени агрегированности. Образование молекулярных агрегатов стимулирует иммунный ответ и поглощение фагоцитами. Чем выше степень агрегированности, тем выше иммунный ответ [53]. Кстати, белки теплового шока предотвращают агрегацию развернутых белков [54], что ещё раз подтверждает пользу повышения температуры при иммунном процессе.

По мотивам источника: https://studfile.net/preview/4667807/page:3/

В-третьих, именно рецепторы В-лимфоцитов BCR запускают каскады реакций для синтеза антител, однако эти рецепторы встроены в клеточные мембраны на липидных рафтах-плотах, обогащённых холестерином [55]. При теперешней тенденции в практической медицине снижать холестерин различными способами возможна недостаточность работы рецепторного аппарата иммунных клеток.

В-четвёртых, если заглянуть за пределы первой недели, преимущественно рассматриваемой в нашем конспекте, со второй седмицы начинается полноценная работа приобретённого иммунитета с Т-клеточным звеном и синтезом специфических к актуальному штамму вируса (сего года, сего месяца – АА) IgG. Георгий Николаевич Дранник сообщает, что синтез IgM, поскольку в нем не участвуют Т-лимфоциты, устойчив к действию иммунодепрессантов и облучению. Однако специфические IgG, являясь тимусзависимыми, вырабатываются лишь при обязательном участии Т-лимфоцитов. Поэтому облучение, как и действие различных иммунодепрессантов, не только нарушает синтез IgG но и может подавить его полностью [56]. Следовательно, чрезмерно частые КТ лёгких могли быть причиной утяжеления болезни, так как при КТ получение поражающей ионизирующей радиации больше чем при рентгенологическом исследовании в 10–100 раз [57].

4.2.3. Вакцинация и антитела

Против одного эпитопа образуется широкий спектр разных антител. Это еще раз подчеркивает относительность наших знаний. Фактически отсутствие жёсткого соответствия между структурами эпитопов и активных центров становится более понятным, если учесть, что в основе механизма формирования антигенраспознающего репертуара рецепторов лимфоцитов лежат случайные процессы [58]. Большая часть репертуара иммуноглобулинов формируется благодаря неточной природе процесса соединения. Вариабельность кодирующих соединений между генными сегментами формируется путем вставки случайного количества разных нуклеотидов. Дальнейшее разнообразие достигается благодаря связыванию V-доменов лёгких и тяжёлых цепей. Комбинация всех этих источников разнообразия обуславливает первичный репертуар специфичностей антител [59].

Эпитопы бывают линейные и конформационные. Первые образованы линейностью аминокислотных остатков, вторые – отдалёнными друг от друга остатками, образованными на поверхности белковой глобулы. Нарушение третичной структуры белка, вызванное разрывом дисульфидных связей S-S или денатурацией, приводит к исчезновению конформационных детерминант [60].

Известно, что для вакцинации используют полуразрушенные белковые объекты, инактивированные физическими или химическими способами культуры вакцинных штаммов вирусов [61]. Поэтому использование таких вакцин не всегда имеет смысл, так как структура их эпитопов другая. Иммунологические реакции в случаях применения ослабленных вакцин скорее направлены на вакцинный полуразрушенный материал, антигенные детерминанты которого не соответствуют таковым актуального штамма вируса (сего месяца сего года), и по логике иммунологов должны лишь отвлекать иммунитет от задачи защиты против 300 видов вирусов, вызывающих сезонные респираторные заболевания [62]. Например, при использовании гриппозной вакцины в 65% случаев возникали местные реакции и в 45% случаев общие реакции организма в виде гриппоподобного заболевания [63]. Для сравнения вспомним, что у подавляющего большинства населения существует естественное бессимптомное носительство актуального штамма вируса гриппа (сего месяца сего года), то становится понятным, что вакцина в этих случаях вызвала болезнь, но не профилактировала её.

Практически в любой молекуле антигена есть несколько детерминант, или эпитопов, – участков, ответственных за взаимодействие с активными центрами антигенраспознающих молекул. Белкам свойственны разнообразные по своей структуре эпитопы, к каждому из которых могут вырабатываться специфические антитела. В молекуле устанавливается иерархия эпитопов, когда один из них является доминирующим, что проявляется в преимущественном образовании антител против этого эпитопа (явление иммунодоминантности). Но даже против одного эпитопа образуется широкий спектр разных антител. Это ещё раз подчёркивает относительность представлений об эпитопной структуре антигенов и невозможность однозначной локализации эпитопов. Эпитопная структура представится ещё более размытой, если учесть различия в индивидуальной реакции на антиген различных видов животных [64]. Ученые предположили, что белки вируса гриппа, к которым образуются защитные антитела – гемагглютинин и нейраминидаза, при этом защитным считают титр антител к гемагглютинину не ниже 1:40 разведения [65].

Однако это лишь предположение, потому что эпитопов вируса гриппа много, невозможно спрогнозировать тот, к которому из них возникнет специфический иммунный ответ, тем более, что вирус мутирует. И какое отношение имеют антитела к гемагглютинину с точки зрения заболевания гриппом до сих пор в деталях не известно.

Гликопротеиновые «шипы» гемагглютинина

Иммунологическая память В-лимфоцитов фиксирует пожизненно все встречи с вирусами гриппа. Но достаточно небольших изменений в структуре нейраминидазы и/или гемагглютинина вируса, и он вызывает развитие заболевания. Именно способность вируса гриппа к изменчивости и определяет возможность формирования эпидемий и пандемий [66].

Михаил Васильевич Супотницкий писал: «У умерших пациентов среднего возраста и тех, у кого грипп имел тяжёлое течение, специфические низкоавидные (слабо закреплённые – АА) антитела (IgG) формировали иммунные комплексы с вирусом, оседавшие в лёгочной ткани и вызывавшие отёк лёгких, перибронхиальную мононуклеарную клеточную инфильтрацию и, как результат, – гипоксемию (вариант гипоксии – АА). Чем выше был титр таких антигриппозных антител, тем тяжелее протекала болезнь. У пациентов не обнаруживали антител, нейтрализующих pH1N1 (внедрившийся штамм – АА), и находили (этот – АА) вирус гриппа в лёгочной ткани в высоких титрах… В результате иммунная система «отрабатывает ложную цель», защитный эффект отсутствует» [67]. Важным и практически неизученным остается вопрос об активных факторах, определяющих иерархию эпитопов [68].

4.2.4. Аутоантитела

Наконец, важнейшей проблемой практической медицины является постоянное образование антител к собственным тканям организма – аутоантител. Мы уже затрагивали вопрос об аутоантителах, удаляющих собственный антигенный и клеточный мусор. Например, профессор оксфордского университета Гевин Спикетт указывает на появление антикардиальных антител после хирургического вмешательства на сердце [69]. Возможно, поэтому наблюдаются осложнения кардиохирургических вмешательств в виде рестенозирования (сновасужения) сосудов сердца, нового острого инфаркта миокарда после стентирования, тромбоза шунтов после аортокоронарного шунтирования, летального исхода и т. д. [70], если аутоантител
избыток
.

Александр Борисович Полетаев писал следующее. Из нескольких десятков грамм антител в человеческом организме ежедневно обновляется, распадается и образуется вновь около 10 грамм, из них 75% против чужеродных антигенов и 25% против своих – аутоантител. Причём синтез естественных аутоантител начинается ещё во внтуриутробном возрасте до синтеза антител против чужеродных антигенов. Эти аутоантитела принимают участие в регуляции равновесия здоровья. Если, например, нейромедиаторы через нервы дают сигналы в течение нескольких миллисекунд, то антитела срабатывают дни или недели. Например, недостаток антиинсулиновых антител сопровождает сахарный диабет 2 типа.

При введении антигена происходит усиленная выработка носителей идиотипа – антител. На пике антителообразования равновесие вновь нарушается и индуцируется ответная реакция – антиидиотипический ответ (формирование антител, специфичных к идиотопу I порядка). В конечном итоге в организме устанавливается равновесие двух типов: с одной стороны антигена и антиидиотипа, с другой – идиотипнесущих антител I порядка и анти- антиидиотипических антител

Крупнейший французский иммунолог Пьер Грабарь под конец жизни заметил что, возможно, главным итогом его полувековых занятий иммунологией явилось осознание того, что аутоантитела являются нормальными регуляторными молекулами. При этом имеет значение как слишком высокий, так и слишком низкий уровень аутоантител. Естественные аутоантитела IgG даже активно переносятся через гистогематический барьер вне зависимости от градиента концентрации. Известно, что на введение галоперидола образуются антигалоперидоловые антитела. Однако со временем образуются антиидиотипические аутоантитела к антигалоперидоловым антителам, и они имитируют функцию голоперидола через дофаминовые рецепторы. Посредством биологически активных молекул аутоантител иммунная система получила возможность копировать молекулярные сигналы и антисигналы, в частности, производить эндогенные иммунологические аналоги любого лекарственного препарата. В целом, Александр Борисович Полетаев вводит новое понятие о человеческом организме – Иммункулус, как о наборе рецепторных сетей и сетей аутоантител, вторжение в который ксенобиотиками и вакцинами производит непредсказуемый эффект возмущения и потери здоровья [71].

Предсказать на какие эпитопы вакцинного материала будет иммунный ответ невозможно. Тем более, антитела к эпитопам любой вакцины невозможно запрограммировать и воспроизвести к эпитопам циркулирующих сотен видов респираторных вирусов, их актуальным штаммам (сего года, сего месяца), поскольку доминирующие эпитопы для ответа иммунитет каждого человека выбирает сам индивидуально. Спрогнозировать реакцию невозможно, потому что эпитопов множество, даже на один из них синтезируются разные антитела, к тому же иерархия эпитопов неизвестна. На данный момент вековые попытки иммунизировать население в отношении респираторных вирусов оказались безуспешными. Мы видим вокруг побочные эффекты вакцинации, например, за последние месяцы было много сообщений о тромбозах. Предположительно, экспериментальная жидкость, сегодня названная некоторыми чиновниками «вакциной», введённая парентерально, через рецепторы гепарансульфат протеогликанов, возможно, вызвала нарушение регуляции гепарина и гиалуронидазы. Можно сказать, в таких случаях иммунокомпетентные клетки синтезировали антитела и выбрали доминирующие эпитопы случайно.

Размышлять о вакцинации можно, однако эта тема малоизученная в силу запредельной сложности и подвижности антитело-рецепторных сетей. Скучные Консерваторы сказали бы благородным Энтузиастам, желающим спасти мир от инфекционных болезней, что вакцинация держится на трёх китах:

  1. Отсутствие учёта эффективности как профилактики данной болезни, по поводу которой сделана вакцина, среди всего населения страны.
  2. Отсутствие учёта побочных эффектов введения препаратов.
  3. Немедицинские интересы.

Александр Борисович Полетаев перед уходом из земной жизни в последнем интервью говорил, что б иммунитете нам известно только 5%, в вакцинации мало ясности, однако вакцинальное лобби нам никогда не перешибить [72].

4.2.5. Кстати о гомеопатии

Известно, что гомеопатические препараты содержат сверхмалые дозы лечебных субстанций. Лекарство разводится в воде в 100 раз, затем ещё в 100 раз, затем ещё и так до 10–20–30 разведений, иногда даже более. С точки зрения химии уже на двенадцатом разведении остаётся одна молекула вещества, а после даже ни одной молекулы не остаётся. Но препарат работает! Сторонники фармакологии обвиняют гомеопатов в том, что их метод ненаучен и бездоказателен. Но мало кто размышляет об информации, о рецепторных сетях и антиидиотипических аутоантителах Иммункулуса, Эндокринкулуса, Неврологического Гомункулуса.

Метод Ганемана

Напомним, что Дэвид Э. Мецлер сообщал, что лекарства-агонисты, стимулирующие рецепторы, вызывают конформационные изменения биоструктуры. Максимальный ответ может быть получен и тогда, когда вещество занимает только небольшую (или вообще ничтожную) часть доступных рецепторов. К сожалению, эффективность многих фармакодинамических средств до сих пор не определена [73]. Классическая гомеопатия безопасна и соблюдает главное уcловие врачебной деятельности Primum non nocere – во-первых, не навреди.

Для примера информационных технологий сверхмалых концентраций приведем полимеразную цепную реакцию. ПЦР – экспериментальный метод молекулярной биологии, позволяющий добиться значительного увеличения малых концентраций определенных фрагментов нуклеиновой кислоты биологическом материале (пробе) [74]. В основе метода ПЦР лежит процесс многократного увеличения копий определенных участков ДНК, осуществляемый с помощью амплификации, приводящей к увеличению концентрации в пробе искомого участка ДНК, что позволяет провести его детекцию (обнаружение, выявление). Первый невидимый информационный элемент удваивается, затем учетверяется, затем увосьмеряется и так далее более 30 раз, когда он становится доступным обнаружению [75].

Точно также, но наоборот, гомеопатическое лекарство разводится, проходя до 30 циклов разведения, или потенцирования по гомеопатическим понятиям. И хотя доза вещества остается бесконечно малой и невидимой, но информационная составляющая может оставаться и лекарство почему-то работает. В классической гомеопатии используют одно вещество, но не смесь, чтобы не было хаоса многосмешения лекарственного влияния [76].

4.2.6. Антителозависимый шторм

С 2020 года получил распространение термин «цитокиновый шторм». Это иммунопатологическая реакция организма человека, характеризующаяся повышением концентрации в крови цитокинов (интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухолей и др.) как сигнальных молекул и развитием системных жизнеугрожающих состояний. Имеет различные названия: синдром ЦШ, синдром высвобождения цитокинов, синдром системного воспалительного ответа, гиперцитокинемия, синдром активации макрофагов. Синдромы, развивающиеся в результате ЦШ включают острый респираторный дистресс-синдром, синдром полиорганной недостаточности, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, нейротоксический синдром [77]. Автору данного конспекта пришлось наблюдать пациента, который в результате приёма фармацевтических препаратов получил на фоне простуды температурную реакцию более 390С на протяжении более двух месяцев. При этом в стационаре ему назначалось множество препаратов и через три недели выписали домой на работу в той же температурой выше 390С. Это был бывший военный, сильный мужчина высокого роста, однако его, фигурально выражаясь, «выжигала» внутренняя болезнь. Он был боец, мужественно сражался с болезнью, пил всё новые и новые лекарства, в том числе, как часто теперь бывает, витамин Д, «для продления жизни» статины, аспирин, несколько снижающих давление препаратов, антибиотики, сахароснижающие, противовирусные и другие средства. Невозможно было ему объяснить, что такое количество препаратов нельзя принимать ежедневно, потому что на них возникает иммунный ответ. Полипразмазия, многосмешение лекарств, скорее приводит к избытку антигенного мусора, возникают агрегаты неактивных белков и иммунную реакцию можно назвать иммуноглобулиновый шторм, или антителозависимый шторм. В данном случае наступило улучшение после того, как пациент в интернете нашёл такого же страдальца, по его совету попил лекарственные травы и температура нормализовалась.

Подводя итоги к главе об антителообразовании, можно предположить, что «замусоривание» макроорганизма ксенобиотиками и вакцинами может приводить к утяжелению любой ОРВИ, вне зависимости от циркуляции вирусов в данной человеческой популяции. Тем более, что в 2020–2022 годах в России дифференциальная диагностика ОРВИ в практической медицине отсутствовала. Строго говоря, для уточнения данного предположения необходима сравнительная характеристика групп населения, принимающих при ОРВИ фармакотерапию, фитотерапию и гомеопатию.

Собственные мысли автора главы выделены курсивом. Их можно принять или отвергнуть, на всё лучше иметь личное мнение.

Основная литература

  1. Зверев В.В., Мальцев В.Н., Пашков Е.П. Медицинская микробиология и иммунология: учебник. – М., 2014. – С. 183.
  2. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология (избранные главы). – М., 2008. – С. 20.
  3. Орѐл, Н.М. Функциональная биохимия: пособие. В 2 ч. Ч.1. Функциональная биохимия крови, печени, почек, мышц. – Минск, 2015.
  4. Зверев В.В., Мальцев В.Н., Пашков Е.П. Медицинская микробиология и иммунология: учебник. – М., 2014. – С. 183.
  5. Хаитов Р.М.. Иммунология : учебник – М., 2021. – СС. 170-171.
  6. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 530.
  7. Хаитов Р.М., Гариб Ф.Ю. Иммунология. Атлас. – М., 2020. – СС. 134, 138.
  8. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А. Наука об иммунитете – современные тренды. – М., 2023. – СС. 228, 237-238.
  9. Зверев В.В., Мальцев В.Н., Пашков Е.П. Медицинская микробиология и иммунология: учебник. – М., 2014. – С. 184.
  10. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 186.
  11. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер. с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – СС. 237, 496.
  12. Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология. Пер. с англ. – М., – СС. 50-51.
  13. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 491.
  14. https://medbe.ru/materials/immunologiya-i-immunitet/struktura-antitel-i-ikhfunktsii/
  15. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер. с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 237.
  16. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 260.
  17. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – СС. 75-77, 84, 87.
  18. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер. с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 535.
  19. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: пер с англ. – М., 2006. – С. 54.
  20. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – СС. 262-263, 331-333.
  21. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник – М., 2021. – С. 146.
  22. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 333, 510.
  23. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: пер с англ. – М., 2006. – СС. 54,59.
  24. Исаченко В.С. Методологический подход к коррекции мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки в комплексном лечении патологии носа. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. – СПб, 2020. – С. 24.
  25. Кунельская Н.Л., Артемьева-Карелова А.В. Основные компоненты назального секрета. Мукоактивные средства во врачебной практике. Лечебное дело, – 2013.
  26. Караулов А.В. Клиническая иммунология: учебник для студентов медицинских вузов. – М., 1999. – С. 18.
  27. Новиков Д.К.. Медицинская иммунология: учебное пособие для студентов медицинских вузов. – Витебск, 2002. – С. 48.
  28. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 211.
  29. Романюха А.А. Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных заболеваний. – М., 2015. – С. 4.
  30. Лиознов Д.А. Достижения и проблемы борьбы с гриппом. СПб, 2016.
  31. Алифанов А.А. Избавление от недугов». Том IV. Смерть при ковид-19: расследование. – СПб., 2021. – СС. 93-107.
  32. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – СС. 333, 510-512.
  33. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер. с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 174.
  34. Снопов С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему. Медицинская иммунология, 2014, Т. 16, №6. – С. 507 https://istina.msu.ru/profile/SnopovSA/
  35. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.3. : Основы биохимии, строение и катализ / пер. с англ. – М., 2020. – С. 210.
  36. https://www.vidal.ru/drugs/paracetamol__9935
  37. Кукес В.Г., Сычёв Д.А. Клиническая фармакология: учебник. – М., 2021. – СС. 150-151.
  38. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 536.
  39. Гусев Е.Ю., Зотова Н.В., Журавлева Ю.А., Черешнев. Физиологическая и патогенетическая роль рецепторов-мусорщиков у человека. В.А. Медицинская иммунология. – СПб., 2020. – Т. 22, №1,
  40. Мерфи К., Уивер К..Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 536.
  41. Уилсон К. и Уолкер Дж. Принципы и методы биохимии и молекулярной биологии: пер. с англ. – М., 2021. – С. 353.
  42. Савченко А.А. Основы клинической иммунометаболомики / А.А. Савченко, А.Г. Борисов.– Новосибирск: Наука, 2012. – С. 54.
  43. Алифанов. А.А. Избавление от недугов». Том IV. Смерть при ковид-19: расследование. – СПб., 2021. – СС. – 229-258.
  44. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 96,93.
  45. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.1. : Основы биохимии, строение и катализ / пер. с англ. – М., 2020. – С. 215.
  46. http://900igr.net/prezentacija/biologija/obschie-printsipy-stroenija-i-funktsionirovanija-immunnoj-sistemy-107228/gapteny-16.html
  47. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 292-293, 296.
  48. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник – М., 2021. – С. 300.
  49. Рациональная антимикробная терапия: руководство для практикующих врачей / под. ред. С.В. Яковлева. – М., 2015. – С. 110-115.
  50. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 180.
  51. Камышников В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. Справочник в 2-х т. – Мн., 2003. – Т 1. – С. 266.
  52. https://www.chem21.info/info/509091/
  53. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 291.
  54. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.1. : Основы биохимии, строение и катализ / пер. с англ. – М., 2020. – С. 213.
  55. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник – М., 2021. – С. 161.
  56. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 87-88.
  57. https://prezentacii.org/prezentacii/prezentacii-po-medicine/117726-obluchenie-pri-kompjuternoj-tomografii.html
  58. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 292-293.
  59. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 229.
  60. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – С. 293.
  61. Мельников В.Л., Митрофанова Н.Н. Вакцины, вакцинопрофилактика.– Пенза, 2015. – С. 12.
  62. Ющук Н.Д. Вирусные болезни: учебное пособие. – М., 2016. – С. 280.
  63. Зверев В.В., Семёнов В.Ф., Хаитов Р.М. Вакцины и вакцинация : национальное руководство – М., 2011. – С. 507.
  64. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – СС. 292-293, 296.
  65. Зверев В.В., Семёнов В.Ф., Хаитов Р.М. Вакцины и вакцинация : национальное руководство – М., 2011. – С. 505.
  66. Сологуб Т.В., Цыбалова Л.М., Токин И.И., Цветков В.В. Грипп в практике клинициста, эпидемиолога и вирусолога. – М., 2017. – С. 38.
  67. Супотницкий М.В. «Неугодная иммунология». Актуальная инфектология №2, 2016. – СС. 73 –79.
  68. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., – СС. 292-293, 296.
  69. Спикетт Гэвин. Клиническая иммунология и аллергология: оксфордский справочник. Пер. с англ. под ред. Н.И. Ильиной. – М., 2022. – С. 844.
  70. Шляхто Е.В. Кардиология: национальное руководство. – М., 2021. – СС. 323-324, 337.
  71. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология (избранные главы). – М., 2008. – СС. 44-57.
  72. https://www.youtube.com/watch?v=5P9IeeE_oeg
  73. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. – М., 1980. Т. – СС. 334-335.
  74. Каспирович Д.А. Молекулярные механизмы генетических процессов: методы изучения геномов : методическое пособие / Д.А. Каспирович, Н.А. Глинская, Е.М. Волкова. – Пинск, 2015.
  75. Микашинович З.И., Телесманич Н.Р., Саркисян О.Г., Харатян Т.Э. Геномика и генная инженерия: учебное пособие.– Ростов н/Д, 2018.
  76. https://homeopat-classic.ru/gomeopatiya
  77. Потапнев М.П. Цитокиновый шторм: причины и последствия. Иммунология. Том 42, №2. – 2021.

СКАЧАТЬ