02. Антимикробные пептиды

В секрете слизистой оболочки содержится ряд защитных факторов, способствующих обезвреживанию и удалению микроорганизмов. К ним относятся антимикробные пептиды, лактоферрин, лизоцим, комплемент, интерферон и другие. Это растворимые белковые компоненты назального секрета¹.

2.1. Антимикробные пептиды (АМП)

Скорость, с которой представители АМП дефензины разрушают бакртерии, вирусы и грибы феноменальна – всего лишь несколько минут². Основным местом расположения АМП являются поверхность эпителиальных клеток слизистых оболочек, кожных покровов, азурофильные гранулы нейтрофилов, клетки Панета тонкого кишечника. В настоящее время в базу данных АМП внесено 1393 антимикробных, 103 противовирусных, 553 противогрибковых пептида [http://aps.unmc.edu/AP/database/antiF.php]³. Вообще пептиды это почти белки, только содержат намного меньше аминокислот.

Приведем лишь небольшие примеры. Растворенные в секрете слизистых оболочек дефензины и кателицидины имеют противовирусную активность. АМП особенно ценны тем, что подавляют антибиотикоустойчивую флору, в отличие от антибиотиков они не снижают, а стимулируют иммунитет⁴. Дефензины и кателицидины выделяются дыхательными и кишечными эпителиальными клетками в ответ на появление инфекционного агента, сообщают зарубежные источники⁵. Отечественные авторы подтверждают: человеческий дефензин продуцируется постоянно и секретируется эпителиальными клетками дыхательного тракта. Все дефензины обладают антибактериальной, противовирусной, противогрибковой активностью, а также иммуномодулирующим, противоопухолевым и ранозаживляющим действием⁶.

Эти пептиды накапливаются и ориентируются параллельно поверхности мембраны бактерии или оболочечного вируса, электростатически взаимодействуют с анионными группировками фосфолипидных головок, покрывая мембрану «коврово-образным» образом. По достижении определенной критической концентрации, происходит образование сквозных пор в мембране-мишени, что приводит к лизису бактерии или вируса⁷.

Мембранолитическое действие, растворяющее мембраны бактериальных клеток и вирусов АМП, эффективно и против опухолевых клеток макроорганизма хозяина8.

Анализ данных в целом показывает, что дефензины действуют на вирусы на всех этапах инфицирования клетки:

• при адсорбции (привязке) вируса к поверхности клетки;
• при проникновении вируса в клетку;
• при «раздевании» вируса;
• при биосинтезе вирусных компонентов в клетке;
• при формировании вирусов;
• при выходе вирусов из клетки.

Установлено, что прямое взаимодействие дефензинов с липидным бислоем поверхности оболочечных вирусов может уничтожить или дестабилизировать вирус, делая его при этом незаразным. Привязка дефензинов к белкам вирусной частицы может нарушить рецепторные взаимодействия для последующего внедрения вируса в клетку. Блокирование рецепторов клеток человека и привязка к вирусным гликопротеинам является основным механизмом, с помощью которого дефензины тормозят инфицирование вирусами вирус простого герпеса-1 и вирус простого герпеса-2.

Дефензины также изменяют рецепторы принимающей поверхности клеток макроорганизма и для вируса иммунодефицита человека. Они предотвращают конформационные изменения поверхностного белка gp41 ретровирусов, тем самым блокируют сплавление оболочки вируса с липидным бислоем мембраны клетки. При этом они осуществляли прямое воздействие на формирование 3D-конформации белка gp41, и это даже привлекало антитела, так как при изменении конформации шпилек высвобождались скрытые эпитопы данного антигена.

Что касается аденовирусов, механизм встраивания в мембрану клетки основывался на конформационных изменениях, ведущих к «раздеванию» вирусной оболочки с последующим высвобождением мембранолитического фактора и сплавлению вирусной оболочки с бислоем липидов мембраны. Любопытно, что дефензины «узнавали» аденовирусы в сложной смеси белков, углеводов и липидов, даже в отсутствие клеток и препятствовали «раздеванию», то есть снятию оболочки аденовируса⁹. А, следовательно, мембранолитический белок изнутри не высвобождался и слияния аденовируса с мембраной клетки макроорганизма не происходило. Значит, заражения не наступало.

Необходимо отметить,  что    дефензины   слизистых – это мельчайшие структуры, и они могут свободно проходить внутрь патогена и непосредственно ингибировать синтез ДНК и РНК, фосфолипазы А2, ферментов-репарантов бактериальной стенки, шаперонов и рибосом, тем самым расширяя механизм своего антибактериального действия¹⁰.

Дефензины обеспечивают антивирусное восстановление эпителия дыхательного тракта в той же небольшой концентрации которая обеспечивает антипатогенное действие от 4 до 10 мкг/ л. Дефензины обладают противовирусным действием по отношению к респираторно-синцитиальному вирусу, вирусам гриппа A, вирусам парагриппа 3-го типа, риновирусам, аденовирусам, вирусам папилломы человека, но особо активны по отношению к вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типа. Медикаментозное блокирование дефензин-опосредованной противовирусной активности сыворотки крови существенно ухудшает прогноз гриппозной инфекции. И наоборот, увеличение уровня концентрации дефензинов в жидкости носовой полости, вызванное интраназальным введением препарата LTB4, сопровождается достоверным усилением противовирусной активности. Подавляющее действие на продукцию дефензинов имеет гормон дексаметазон и высокий уровень глюкозы, их использование может быть причиной осложнений банальной вирусной инфекции¹¹. При этом академик РАН Дмитрий Александрович Харкевич напоминает, что гормоны-глюкокортикостероиды сами по себе нередко вызывают повышение сахара крови¹². А подобным эффектом обладают также мочегонные средства, часто включаемые в состав комбинированных препаратов, понижающих артериальное давление¹³, статины, снижающие холестерин крови¹⁴. Введение лекарственных средств на основе глюкозы, внутривенно капельно, исходя из возможного подавления дефензинов, не во всех случаях допустимо. Возможно, вместо раствора глюкозы лучше физиологический раствор. Мы же всегда предупреждаем болящих простудой в первые дни исключать из питания углеводы.

Источники

1. Мукоактивные средства во врачебной практике. Н.Л. Кунельская, А.В. Артемьева-Карелова. Лечебное дело, 3. – 2013.
2. Иммунобиология по Джанвэю / К. Мерфи, К. Уивер; пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 616.
3. Абатуров А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины – молекулы, переживающие ренессанс. Ч. 1. Теоретична медицина, 7 (34), 2011.
4. Полякова Валентина Александровна Разработка, синтез и анализ антибиотической активности структурных модификаций пептидов семейства кателицидинов Санкт-Петербург, 2018. – СС. 14–21.
5. Иммунобиология по Джанвэю / К. Мерфи, К. Уивер; пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 60–61.
6. Э.В. Дудникова, А.С. Бадьян. Роль дефензинов в развитии патологического процесса: новые подходы к диагностике и лечению. Медицинский вестник юга России, 2015.
7. Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами. В.И. Мамчур, А.Э. Левых. 2012, том 15, No 2, ч. 3 (58) Таврический медико-биологический вестник.
8. Полякова Валентина Александровна Разработка, синтез и анализ антибиотической активности структурных модификаций пептидов семейства кателицидинов Санкт-Петербург, 2018. – С. 17.
9. Противомикробное и противовирусное действие дефензинов человека: Патогенетическое значение и перспективы применения в лекарственной терапии. © В.И. Ващенко, В.Н. Вильянинов, П.Д. Шабанов Научные обзоры. 2016/14/2 Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.
10. Э.В. Дудникова, А.С. Бадьян. Роль дефензинов в развитии патологического процесса: новые подходы к диагностике и лечению. Медицинский вестник юга России, 2015. – С. 11.
11. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины – молекулы, переживающие ренессанс. В 5 ч. Абатуров А.Е. Теоретична медицина, 2011–2012.
12. Фармакология: учебник. / Д.А. Харкевич. – М., 2021. – С. 464.
13. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., 2019. – С. Б–595, 707.
14. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 87, 440, 878, 975.

СКАЧАТЬ