05. Система комплемента (СК)

Система комплемента – это девять основных видов белков, растворенных в биологических жидкостях, которые участвуют в прямом уничтожении патогенов. Комплекс обозначается как С1С2С3С4С5С6С7С8С9/.⁴⁹

Профессор Георгий Николаевич Дранник описывает процесс следующим образом. После активации С1 по каскадному принципу активируются С4, С2, С3, С5 и так далее (белок С4 был

открыт раньше других, поэтому нумерация не совсем совпадает с арифметической последовательностью). На самом деле в реакциях СК принимают участие гораздо больше белков, около 30, они распознают образы патогенности чужеродных агентов и разрушают их. СК действует до и после появления антител, то есть она более ранняя защита, чем антитела, хотя при их появлении обе составляющих иммунной реакции действуют вместе. С1 и С4 обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав которого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной активности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности, С4b), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мишени.⁵⁰

Распознающий белок C1q, связывается либо непосредственно с поверхностью микроорганизма, либо с антителом, уже связанным с патогеном. Кроме того, С1q может самостоятельно атаковать патоген различными способами.⁵¹

Академик РАН Сергей Артурович Недоспасов и член-корреспондент Дмитрий Владимирович Купраш уточняют, что факторы комплемента продуцируются клетками постоянно. Неактивный белок называется зимогеном. При контакте с антигеном С1q меняет свою конформацию, пространственное расположение частей молекулы белка со своими частицами C1r и C1s. Активация расщепляющих белки ферментов C1r происходит в результате конформационных движений коллагеноподобных тяжей С1q (стебли тюльпанов).

Таким образом, ключевым эпизодом для начала атаки на патоген является изменение пространственной конформации белка СК, необходимое для раскрытия активного центра фермента, пространственно обязательного совпадения молекул друг с другом и инициации каскада биохимических реакций. А такое изменение конформации происходит в том числе вследствие контакта с вирусом.⁵²

Центральный участник всех каскадов комплемента белок С3 может активироваться патогенами напрямую, без С1 и без антител.⁵³ Этот самый агрессивный белок не активен, пока тиоэфирная связь внутри него закрыта и окружающие молекулы, в том числе воды, не могут туда проникнуть. При изменении конформации молекулы центр белка открывается, и молекула воды проникает и расщепляет (гидролиз) тиоэфирную связь, при этом образуются активные компоненты С3a и С3b. Маленький фрагмент С3а принимает участие в привлечении в хемотаксисе иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления как анафилотоксин. Большой фрагмент С3b формирует комплекс с водой С3(Н2О)Bb, превратившись в С3-конвертазу, активирующую следующие С3 белки.⁵⁴

И именно эта открывшаяся тиоэфирная связь становится тем активным центром, которым молекула С3b присоединяется к мембране патогена (оболочка вируса, клетки близлежащего микроорганизма, – к их гидроксильной группе OH или аминогруппе NH₂).⁵⁵

Лавинообразный процесс образования C3b и C3a. Стабилизированные на поверхности микроорганизма молекулы C3b превращаются в новые ферменты конвертазы C3bBb, которые производят еще¸ больше C3b, которые снова фиксируются на мембране и так далее. Не стабилизированные (не прикрепленные к поверхности) молекулы C3b (в жидкой фазе) быстро разрушаются ферментами-протеазами. Молекулы C3a будут уходить вовне, играя роль анафилотоксина и привлечения иммунных клеток к очагу воспаления.

Математическая модель комплемента показывает, что распространение лавинообразной активации (цепная реакция) останавливается не в результате истощения каких-либо факторов комплемента, например, С3 или B. Главной причиной остановки взрыва является истощение поверхности, на которой зародилась и распространяется цепная реакция. Следовательно, реакция остановится только тогда, когда комплемент «выжжет» всю доступную незащищенную поверхность. Начавшись в одной точке поверхности (например, оболочке бактерии или вируса), комплемент химически преображает всю поверхность, без остатка (стратегия «выжженной земли»)⁵⁶.

Академик РАН Рахим Мусаевич Хаитов пишет, что с белка С5 начинается формирование мощного повреждающего фактора – мембраноатакующего комплекса. Сначала С5bС6С7 фиксируется на мембране мишени, затем присоединяются С8, С9 компоненты⁵⁷. Образовавшийся комплекс С5bС6С7 в мембране клетки присоединившийся С8 уже дает начало разрушения патогена.

Присоединение С9 к комплексу С5bС6С7С8 в 1000 раз усиливает разрушение клетки-мишени.⁵⁸ Образовавшийся мембраноатакующий комплекс С5bС6С7С8С9 производит формирование в липидном бислое мембраны клетки цилиндрических пор, что

позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.⁵⁹

Что такое осмотический лизис? – В норме в клетках живого организма происходит постоянное выведение наружу 3 ионов Na+ и взамен введение внутрь клетки двух инов K+ Скорость переноса ионов калия, например, у бактерий – 100 000 000 в секунду только на один ионный канал одной клетки!

Энергозатраты при этом огромны. У человека, например, на работу перекачивающего через мембраны клеток ионы фермента Na+/ K+ – АТФ- азы используется 50% энергии в покое каждый день⁶⁰. К слову сказать, мы всегда должны обеспечивать работу этих мембранных насосов кислородом, иначе энергия падает, работа ионных каналов «ослабевает», возникает синдром хронической усталости, на фоне которого расцветает любая болезнь.

При образовании множества пор в мембране клетки натрий стремительно возвращается обратно внутрь, следом за ионами натрия в клетку входит вода, осмотическое давление повышается, мембрана лопается, и смертельная ситуация для бактерии описывается как осмотический шок⁶¹, или взрыв. При этом неважно, какие агрессивные факторы производят перфорацию мембраны микроорганизма или прободение зараженной клетки макроорганизма – лизоцим, мембраноатакующий комплекс СК, химическое вещество, перфорины киллерных клеток или другие.

Итак, система комплемента есть эффективнейший элемент защиты человеческого организма. Для нее характерны:

1. Точность (± 10 микрон).
2. Быстрота (10-30 секунд).
3. Агрессивность (стратегия «выжженной земли»).
4. Удовлетворительная безопасность для организма (живем пока).
5. Вездесущность (нет ни малейшего уголочка в организме, куда она не проникнет)
6. Прицельность атаки в пространстве и во времени. Хотя белки СК синтезируются в клетках дыхательного эпителия, секреторным белкам «приходит на помощь» СК циркулирующей в крови. Большинство белков комплемента крупнее альбумина, следовательно, через стенку обычных кровеносных сосудов они не выходят. При изменении проницаемости кровеносных сосудов вблизи очага инфекции или повреждения именно здесь выходят белки комплемента и мгновенно запускают смертельную для микроорганизмов атаку⁶². Как уточняет профессор Надежда Венедиктовна Шабашова, в процессе воспаления синтезируются простагландины, которые усиливают секрецию защитной слизи, способствуют повышению температуры тела и расширяют сосуды. Через расширенные сосуды в очаг воспаления еще больше проникает агрессивных белков СК, разрушающих патогены⁶³.

Кроме всего прочего, как сообщает академик РАН Виталий Васильевич Зверев (с соавт.), система комплемента, присоединяясь к поверхности патогенов, опсонизирует их, привлекая фагоциты, которые уничтожают помеченных, фигурально выражаясь «черной меткой». Опсонин (от греческого opsōneоn, приготавливать для поедания) – любая молекула, облегчающая фагоцитоз частицы. Эту функцию выполняет С3b белок⁶⁴.

Нарушение порядка работы системы комплемента

Известно, что прием гормонов-глюкокортикостероидов снижает уровень комплемента и нарушает фагоцитоз⁶⁵. Следовательно, это один из механизмов иммунодепрессивного действия преднизолона, дексаметазона, беклометазона, будесонида и пр. Антисекреторные и сосудосуживающие вещества также уменьшают защитное выделение слизи, содержащей СК и ослабляют защитную функцию слизистой.

Однако гораздо опаснее избыточный иммунный ответ СК в циркулирующей крови, который развивается при недостатке ингибиторов, приостанавливающих иммунный каскад этих агрессивных белков. При блокировании ингибитора С1 аутоантителами (IgG) развивается приобретенный аутоиммунный ангионевротический отек слизистых, в том числе дыхательных путей и кожи. Помимо комплементзависимой формы, ангионевротический отек может иметь аллергическую природу. В этом случае он развивается по механизму гиперчувствительности 1 типа (опосредован антителами IgE). Аллергенами, при этом, чаще всего являются лекарственные препараты, пищевые аллергены, вещества яда жалящих насекомых⁶⁶.

Отсоединившиеся в результате каскадной реакции малые фрагменты молекул белков C3a, C4a, C5a являются анафилотоксинами. Они вызывают дегрануляцию тучных клеток, освобождение гистамина, серотонина и других веществ, увеличивают проницаемость капилляров⁶⁷. Иногда они могут вызывать тяжелую анафилактическую реакцию, шоковый синдром, подобный системной аллергической реакции с вовлечением антител IgE⁶⁸.

Крапивница может иметь аллергическую природу, если специфические IgE антитела, ассоциированные с тучными клетками, будут перекрестно связываться с антигенами, как это часто бывает в случае укуса насекомых или использования производных пенициллина. Особенно опасен прием аспирина или прочих нестероидных противовоспалительных препаратов, витаминов и других лекарств⁶⁹. То есть, с одной стороны, противовоспалительные средства угрожают аутоиммунным повреждением собственных тканей, вызывая поражения дыхательной и других систем⁷⁰, а, с другой стороны, НПВП являются иммуносупрессорами антипростагландинового действия и ослабляют противоинфекционную эффективность белков системы комплемента⁷¹. Это может привести к активации условнопатогенной флоры, всегда присутствующей в человеческом организме.

Анафилотоксины привлекают множество гранулоцитов (базофилы, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы), которые высвобождают агрессивные вещества гранул. Это полезно при адекватном ответе на вирусную или микробную инфекцию, однако при чрезмерном ответе способствует повреждению собственных тканей⁷². Причиной анафилактического шока чаще всего являются лекарственные препараты и пищевые продукты. Тучные клетки легких и кишечника, участвующие в анафилактическом шоке, преобразовавшись из базофилов циркулирующей крови, откладываются в подслизистом слое  и живут до 40 суток, Они связаны с Т-лимфоцитами, содержат активные белковые субстанции, в том числе гепарин, хондроитинсульфат⁷³. Тучные клетки выделяют гранулы с хемотаксическим фактором для эозинофилов⁷⁴. Привлекаемые анафилотоксинами эозинофилы могут спровоцировать эозинофильную болезнь легких, или синдром Леффлера, который, по определению профессора Гевина Спикетта, автора оксфордского справочника по иммунологии, возникает в ответ на лекарственные средства или паразитарные внедрения, если это не редкий идиопатический вариант болезни⁷⁵.

И действительно, профессор Эльдар Хусеевич Анаев и академик РАН Александр Григорьевич Чучалин сообщают, что при данном процессе в жидкости бронхоальвеолярного лаважа наблюдается повышение количества эозинофилов. Простая легочная пневмония, или синдром Леффлера, сопровождается небольшой лихорадкой, минимальными респираторными нарушениями, умеренной эозинофилией в общем анализе крови и завершается самопроизвольным выздоровлением. Рентгенологически отмечаются мигрирующие летучие легочные инфильтраты. МСКТ выявляет транзиторные и мигрирующие узелки с венчиком вокруг участков «матового стекла», преимущественно по периферии средних и нижних отделов легких (симптом «венца»). Наиболее часто лекарственную эозинофилию вызывают антибиотики, противомикробные и противоопухолевые средства, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты и психотропные средства. Эозинофильная лекарственная реакция может сочетаться с пневмонитом, обструктивным бронхиолитом, легочным фиброзом, интерстициальным нефритом, лихорадкой, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, кожной сыпью, синдромом Стивенса-Джонсона. Возможно поражение сердечной мышцы. Эта гиперчувствительная реакция, если не проходит сама, хорошо поддается лечению глюкокортикостероидами⁷⁶.

Академик РАН Сергей Артурович Недоспасов и член-корреспондент Дмитрий Владимирович Купраш указывают на то, что мембраноатакующий комплекс C5bC6C7C8C9 может повреждать собственные клетки организма хозяина, однако его агрессивность удерживают блокирующие вещества, растворенные в крови, в том числе липопротеины низкой плотности ЛПНП⁷⁷.

Вспомним по ходу размышления, что повышение холестерина ЛПНП западными фармакологами объявили вредным, якобы ускоряющим атеросклероз, и для его снижения некоторые источники понуждают миллионы людей принимать статины⁷⁸. Однако кардиологи и фармакологи не обращают внимания, ПОЧЕМУ на текущей неделе повысились цифра холестерина ЛПНП у данного пациента? Может быть, это был компенсаторный всплеск концентрации ради блокирования аутоиммунной активности СК? Прием же статинов может привести к прекращению блокады агрессивного мембраноатакующего комплекса и выраженному повреждению собственных тканей в виде боли в горле, интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении статинов, может вызвать крапивницу, кожный зуд, сыпь, выпадение волос, ангионевротический отек, буллезную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз⁷⁹.

Вот на текущей неделе, когда я пишу эти строки, один профессор обрадовался, сказав мне, что снизил холестерин. Он тут же получил такую тяжелую аллергическую реакцию, что пришлось «сесть на дозу» таблеток преднизолона. И с чего вдруг от статинов ожидают продления жизни? Как бы скоропостижно не скончаться от этих ненужных субстанций. Вообще некоторые наши профессора свято верят в «забугорную» медицину. Зачем в нее верить? – Давайте делать свою, русскую.

Очень важен баланс ингибиторов, останавливающих атаку СК. Если их недостаточно, гиперактивация СК может привести даже к таким тяжелым заболеваниям, как слепота⁸⁰. Недавно один врач привился экспериментальной жидкостью, называемой «коронавирусной вакциной», и ослеп на оба глаза. Тяжело об этом писать. И пишу я лишь с надеждой, что кого-то смогу остановить от излишнего использования мало изученных субстанций.

Конечно, иногда, по жизненным показаниям, синтетические средства нужны. Вынужденно используются такие активаторы системы комплемента как рентгконтрастные вещества, сосудистые протезы, нейлоновые и целлофановые компоненты медицинских приборов, которые могут вызвать анафилактический шок⁸¹. В то же время, по мнению профессора Елены Евгеньевны Лесиовской, мягкие стимуляторы системы комплемента безопасны, тем более что многие из них являются пищевыми растениями. Это арника, базилик, листья жень-шеня, мальва лесная, чабер, эстрагон⁸².

Но, говоря о защитных белках системы комплемента, мы приходим к выводу, что если в секреторных жидкостях снаружи эпителиального покрова большая концентрация их полезна, то гиперактивация их внутри сосудистого русла опасна.

Источники

49. Иммунология. Атлас. Р.М. Хаитов, Ф.Ю. Гариб. – М., 2020. – С. 23.
50. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 39.
51. Иммунобиология по Джанвэю / К. Мерфи, К. Уивер; пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 63–65, 72.
52. Иммунология по Ярилину: учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С. 180,186.
53. Свердлов Ю.С. Под редакцией проф. Г.В. Порядина. Медиаторы воспаления. Методическая разработка для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов. – Москва, 2006.
54. Иммунология по Ярилину: учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С. 184.
55. Иммунобиология по Джанвэю / К. Мерфи, К. Уивер; пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 66.
56. Комплемент. Межклеточные пространства, заполненные тканевой жидкостью
57. Иммунология: учебник / Р.М. Хаитов. – М., 2021. – С. 65–67.
58. Иммунология по Ярилину: учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С. 190.
59. Л. К. Решетникова. Иммунология. Учебное пособие. – Благовещенск, 2019. – С. 23.
60. Основы биохимии Ленинджера: в 3 т. Т 1: Основы биохимии, строение и катализ / Д. Нельсон, М. Кокс; пер с англ. М., 2020. – С. 563, 576.
61. Осмотический шок
62. Комплемент. Межклеточные пространства, заполненные тканевой жидкостью
63. Современная иммунология для практического врача. Н.В. Шабашова. СПб., 2020. – С. 37.
64. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник / Под ред. В.В. Зверева, А.С. Быкова. – М., 2016. – С.291.
65. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 170.
66. Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы. Часть 3
67. Иммунология: учебник / Р.М.Хаитов. – М., 2021. – С. 68.
68. Иммунобиология по Джанвэю / К. Мерфи, К. Уивер; пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 82.
    Наглядная аллергология / М. Рекен, Г. Греверс, В. Бурдгоф ; пер с англ. – 2 – М., 2020. – С. 126.
69. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. Пособие / Е.А. Ушкалова, С.К. Зырянов, А.П. Переверзев. – М., 2018. – С. 118–123,
70. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М., 2019. – С. 169.
71. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 37–42.
72. https://ppt-online.org/494470
73. https:/ present5.com/vidy-zashhita-organizma-ot-patogennyx-faktorov-s-izvestnoj/
74. Клиническая иммунология и аллергология: оксфордский справочник. Гэ- вин Спикетт. Пер с англ. под ред. Н.И. Ильиной. – М., 2022. – С. 376.
75. Э.Х. Анаев, А.Г Чучалин. Легочные эозинофилии: диагностика, подходы к терапии. Пульмонология, №4, 2012.
76. Иммунология по Ярилину: учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С. 190.
77. Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто. – М., 2021. –С. 269–271.
78. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 153.
79. Иммунология по Ярилину: учебник / под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. – М., 2021. – С. 191.
80. Анафилактический шок
81. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. Т 1. – СПб., 2019. – С. 111.

СКАЧАТЬ