02 Второй барьер. Защитные белки слизистой дыхательных путей

В секрете слизистой оболочки содержится ряд защитных факторов, способствующих обезвреживанию и удалению микроорганизмов. К ним относятся антимикробные
пептиды, лактоферрин, лизоцим, комплемент, интерферон и другие. Это растворимые белковые компоненты назального секрета [1].

2.1. Антимикробные пептиды (АМП)

Скорость, с которой представители АМП дефензины разрушают бактерии, вирусы и грибы феноменальна – всего лишь несколько минут [2]. Основным местом расположения АМП являются поверхность эпителиальных клеток слизистых оболочек, кожных покровов, азурофильные гранулы нейтрофилов, клетки Панета тонкого кишечника. В настоящее время в базу данных АМП внесено 1393 антимикробных, 103 противовирусных, 553 противогрибковых пептида [http://aps.unmc.edu/AP/database/antiF.php] [3]. Вообще пептиды это почти белки, только содержат намного меньше аминокислот.

Привед¸м лишь небольшие примеры. – Растворенные в секрете слизистых оболочек дефензины и кателицидины имеют противовирусную активность. АМП особенно ценны тем, что подавляют антибиотикоустойчивую флору, в отличие от антибиотиков они не снижают, а стимулируют иммунитет [4]. Дефензины и кателицидины выделяются дыхательными и кишечными эпителиальными клетками в ответ на появление инфекционного агента, сообщают зарубежные источники [5]. Отечественные авторы подтверждают: человеческий дефензин продуцируется постоянно и секретируется эпителиальными клетками дыхательного тракта. Все дефензины обладают антибактериальной, противовирусной, противогрибковой активностью, а также иммуномодулирующим, противоопухолевым и ранозаживляющим действием [6].

Эти пептиды накапливаются и ориентируются параллельно поверхности мембраны бактерии или оболочечного вируса, электростатически взаимодействуют с анионными группировками фосфолипидных головок, покрывая мембрану «ковровообразным» образом. По достижении определенной критической концентрации, происходит образование сквозных пор в мембране-ишени, что приводит к лизису бактерии или вируса [7].

Мембранолитическое действие, растворяющее мембраны бактериальных клеток и вирусов АМП, эффективно и против опухолевых клеток макроорганизма хозяина [8]. Анализ данных в целом показывает, что дефензины действуют на вирусы на всех этапах инфицирования клетки:
– при адсорбции (привязке) вируса к поверхности клетки;
– при проникновении вируса в клетку;
– при «раздевании» вируса;
– при биосинтезе вирусных компонентов в клетке;
– при формировании вирусов;
– при выходе вирусов из клетки.
Установлено, что прямое взаимодействие дефензинов с липидным бислоем поверхности оболочечных вирусов может уничтожить или дестабилизировать вирус, делая его при этом незаразным. Привязка дефензинов к белкам вирусной частицы может нарушить рецепторные взаимодействия для последующего внедрения вируса в клетку. Блокирование рецепторов клеток
человека и привязка к вирусным гликопротеинам является основным механизмом, с помощью которого дефензины тормозят инфицирование вирусами простого герпеса-1 и простого

герпеса-2. Дефензины также изменяют рецепторы принимающей поверхности клеток макроорганизма и для вируса иммунодефицита человека. Они предотвращают конформационные изменения поверхностного белка gp41 ретровирусов, тем самым блокируют сплавление оболочки вируса с липидным бислоем мембраны клетки. При этом они осуществляли прямое воздействие на формирование 3D-конформации белка gp41, и это даже привлекало антитела, так как при изменении конформации шпилек высвобождались скрытые эпитопы данного антигена.
Что касается аденовирусов, механизм встраивания в мембрану клетки основывался на конформационных изменениях, ведущих к «раздеванию» вирусной оболочки с последующим высвобождением мембранолитического фактора и сплавлению вирусной оболочки с бислоем липидов мембраны. Любопытно, что дефензины «узнавали» аденовирусы в сложной смеси белков, углеводов и липидов даже в отсутствие клеток и препятствовали «раздеванию», то есть снятию оболочки аденовируса [9].

А, следовательно, мембранолитический белок изнутри не высвобождался и слияния аденовируса с мембраной клетки макроорганизма не происходило. Значит, заражения не наступало.

Необходимо отметить, что дефензины слизистых – это мельчайшие структуры, они могут свободно проходить внутрь патогена и непосредственно ингибировать синтез ДНК и РНК, фосфолипазы А2, ферментов-репарантов бактериальной стенки, шаперонов и рибосом, тем самым расширяя механизм своего антибактериального действия [10].

Дефензины обеспечивают антивирусное восстановление эпителия дыхательного тракта в той же небольшой концентрации которая обеспечивает антипатогенное действие от 4 до 10 мкг/ л. Дефензины обладают противовирусным действием по отношению к респираторно-синцитиальному вирусу, вирусам гриппа A, вирусам парагриппа 3-го типа, риновирусам, аденовирусам, вирусам папилломы человека, но особо активны по отношению к вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типа. Медикаментозное блокирование дефензин-опосредованной противовирусной активности сыворотки крови существенно ухудшает прогноз гриппозной инфекции. И наоборот, увеличение уровня концентрации дефензинов в жидкости носовой полости,
вызванное интраназальным введением препарата LTB4, сопровождается достоверным усилением противовирусной активности. Подавляющее действие на продукцию дефензинов имеет гормон дексаметазон и высокий уровень глюкозы, их использование может быть причиной осложнений банальной вирусной инфекции [11]. При этом Дмитрий Александрович Харкевич напоминает, что гормоны-глюкокортикостероиды сами по себе нередко вызывают повышение сахара крови [12]. А подобным эффектом обладают также мочегонные средства, часто включаемые в состав комбинированных препаратов, понижающих артериальное давление [13], статины, снижающие холестерин крови [14]. Введение лекарственных средств на основе глюкозы, внутривенно капельно, исходя из возможного подавления дефензинов, не во всех случаях допустимо. Возможно, вместо раствора глюкозы лучше использовать физиологическийтраствор. Мы же всегда предупреждаем болящих простудой в первые дни исключать из питания углеводы.

2.2. Лактоферрин

Лактоферрины различного происхождения являются ключевыми белками естественного иммунитета, обеспечивающими противобактериальную, противовирусную и противогрибковую
защиту макроорганизма [15].

Лактоферрин содержится не только в слизистом отделяемом

дыхательных путей, но и в слезной жидкости, молоке. Он обладает многоцелевыми механизмами действия, но мы рассмотрим только противовирусные.

Считается, что лактоферрин проявляет свою основную биологическую активность после взаимодействия с рецепторами на клетках-мишенях. На самом деле существует множество рецепторов лактоферрина. Лактоферрин входит в контакт с рецепторами, включая протеогликаны
гепарансульфата (HSPGs), которые представляют собой макромолекулы клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, состоящие из основного белка, с ковалентно связанными цепями гликозаминогликанов. Гликозамингликаны это: гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, гепарансульфат, гепарин, кератансульфат. То есть, лактоферрин опосредует множество физиологических реакций.

Вирусы, а также бактерии, взаимодействуют с HSPGs и связываются с ними, используя этот протеогликан для входа в клетку макроорганизма. Лактоферрин также связывается

с рецепторами гепарансульфат протеогликана на клетках. Кстати говоря, и пептид ВИЧ-tat, высвобождаемый из ВИЧ-инфицированных клеток, также проникает в окружающие клетки с помощью HSPGs. Эта связывающая способность позволяет лактоферрину конкурировать с такими молекулами за заполнение рецептора и, следовательно, играет жизненно важную роль в иммунитете хозяина.

Лактоферрин обладает сильной противовирусной активностью в отношении широкого спектра как безоболочечных, так и оболочечных ДНК- и РНК-вирусов. Он приостанавливает проникновение вирусных частиц в клетки хозяина либо путем прямого прикрепления к вирусным частицам, либо путем блокирования их клеточных рецепторов. Лактоферрин предотвращает попадание в клетки макроорганизма, например, вируса простого герпеса, вируса папилломы человека, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и ротавируса. Вирусы обычно используют общие молекулы на клеточной мембране для облегчения их проникновения в клетки, включая HSPGs. Гепарансульфат протеогликаны обеспечивают первые места закрепления на поверхности клетки-хозяина и помогают вирусу установить первичный контакт с этими клетками. Рецепторы HSPGs могут быть либо мембраносвязанными, либо находиться в секреторных пузырьках и во внеклеточном матриксе. Было показано, что лактоферрин способен предотвращать процесс перемещения внутрь клетки, осуществляемый с помощью эндоцитоза, некоторых вирусов путем связывания с HSPGs. Однако есть и другие рецепторы, которые опосредуют вхождение вирусов. Во время заражения covid-19 SARS-CoV-2 проникает в клетки хозяина через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2. Этот рецептор находится на альвеолярных эпителиальных клетках легких человека, энтероцитах тонкой кишки и канальцевых клетках почки. Гепарансульфат протеогликаны же являются одним из предварительных мест стыковки на поверхности клетки-хозяина и играют важную роль в процессе проникновения более раннего варианта коронавируса SARS-CoV в клетки.

В настоящее время пока нет подтвержд¸нной информации о том, что современный вариант вируса SARS-CoV-2 связывается с HSPGs, однако лактоферрин блокирует заражение прежнего SARS-CoV путем связывания с HSPGs.

Заполняемость рецепторов является важной характеристикой лактоферрина при приеме его в качестве добавки. Кроме того, это может помочь в предотвращении тромбоцитопении и гиперкоагуляции, которые являются характерными признаками инфекции covid-19. Лактоферрин усиливает активность естественных клеток-киллеров ЕКК, стимулирует привлечение нейтрофилов для иммунной защиты и может ограничить проникновение вируса в клетки-хозяева во время инфекции [16]. Не исключено, что, эффект оздоровления наступал в результате действия содержащегося в них лактоферрина, когда раньше лечили простуды пить¸м натурального коровьего или козьего молока. Гепарансульфат протеогликаны комплементарны по структуре гепарину, что опосредует влияние контакта вируса SARS-CoV с рецепторами HSPG на свертываемость крови. Вместе с тем другая группа рецепторов, подобных гепарансульфат протеогликанам, хондроитинсульфат протеогликаны обеспечивают функционирование не только суставных тканей поверхностей, но и головного и спинного мозга.

Отсюда ясна необходимость принимать во внимание не только конкуренцию за рецепторы между поражающими человека вирусами и защищающим организм хозяина лактоферрином, но

и влияние других веществ, например, лекарств и профилактических субстанций через одни и те же рецепторы. К 2022 году стали появляться сообщения о тромбозах и других осложнениях вследствие вакцинации экспериментальными препаратами по поводу коронавируса.

Полноты ради следует сообщить, что лактоферрин содержится не только в секрете слизистой носоглотки, но и в иммунных клетках – нейтрофилах, лимфоцитах, макрофагах, образуя почти тотальную защитную сеть от вирусов. Он относится к белкам острой фазы воспаления, первыми реагирующих на внедрение чужеродного агента, отсюда актуальна важность сохранения нативной конформации белка. Его конформация, структура глобул белка, меняется в результате воздействия различных веществ. Она может переводиться в неактивную, например, при воздействии всего лишь слабой хлорноватистой кислоты [18].

В то же время научные работы по влиянию множества лекарственных веществ на изменение конформации лактоферрина автору этих строк не встречалось. А каково воздействие на лактоферрин ацетилсалициловой кислоты? Интересно так же было бы найти работы по конкурентному влиянию на рецепторный аппарат хондропротекторов, используемых при лечении заболеваний суставов, например, включающих хондроитинсульфат и гиалуроновую кислоту. По мнению Михаила Давыдовича Машковского механизм действия этих препаратов изучен недостаточно и, с другой стороны, эффективность не доказана [19].

2.3. Лизоцим

Лизоцим – это расщепляющий стенки микроорганизмов фермент мурамидаза. Микробы, попадающие на роговицу глаза, слизистую оболочку рта, носа, трахеи или бронхов, беспрерывно уничтожаются действием лизоцима, растворенного в слизи, выделяемой этими органами [20]. Белок сетчатой структуры муреин (пептидогликан, белок+углевод) является основой клеточной стенки бактерий [21] (murus лат. – стенка)

Мурамидаза как фермент-глюкозидаза ускоряет реакцию гидролиза (распада) полисахаридного остова клеточной стенки бактерий. Этот процесс подобен гидролизу (перевариванию) полисахарида крахмала другой глюкозидазой – альфа-амилазой слюны. Бактерии попадают в слизистый секрет эпителиальных клеток дыхательной системы, где растворен лизоцим. Фрагмент клеточной стенки в виде пептидогликана муреина соотносится с активным центром фермента в виде кармана [22]. Дэвид Э. Мецлер сообщает, что методом ядерно-магнитного резонанса с Фурье-преобразованием было показано сильное искажение тетрауглеводного фрагмента муреина при связывании его с ферментом мурамидазой [23]. В ходе катализа происходит изменение конформации муреина пиранозного кольца NAM (или NAG) в подцентре D из ненапряженной конформации кресла в напряженную – полукресло. Реакция происходит через переходное состояние в виде (неуловимого пока методами рентгеноструктурного анализа) оксикарбоний-иона, и связь в активном центре разрывается. В завершение процесса молекула воды Н2О отдает протон Н+ карбоксильной группе глютаминовой кислоты Glu35, а гидроксильная группа ОН- атому углерода сахара, и тетрасахарид выходит из активного центра [24].

Активность фермента определяется не только химическим строением активного центра, но и его конформацией. Инактивация фермента может происходить вследствие изменения конформации.

Последнее в ряде случаев приводит к тому, что активный центр становится недоступным. Возможности небольших изменений конформации в области этого центра позволяют наилучшим
способом объединить молекулы субстрата с активным центром при образовании действующего промежуточного продукта [25].

С учетом того, что ряд заболеваний полости рта и ротоглотки, по поводу которых назначают лизоцим-содержащие препараты, имеют вирусную или сочетанную этиологию, особого внимания заслуживает его противовирусный эффект. Установлено, что подобный эффект характерен для типов лизоцима разного природного происхождения. Обнаружено свойство лизоцима подавлять репликацию вируса иммунодефицита человека-1 в культурах Т-лимфоцитов и моноцитов, чувствительных к этому вирусу. Обращает на себя внимание широкий диапазон концентраций (0,01–10 мкг/мл), в котором этот белок демонстрировал виростатические эффекты. Чуть позже было обнаружено свойство лизоцима связывать ДНК и РНК. Мотивационным триггером исследования стало выявление сходства строения лизоцима и гистонов по данным рентгеноструктурного анализа кристаллизованных белков. Гистоны – это ядерные белки, необходимые для синтеза белковых цепей как для собственных нужд клетки, так и для проникшей в клетку чужеродной вирусной информации.

Взаимодействие лизоцима и родственных молекул с нуклеиновыми кислотами, подтвержденное разными методами (гель-электрофорез, определение ферментативной активности, соосаждение), позволило авторам сформулировать тезис о том, что именно данное свойство лизоцима лежит в основе его способности подавлять репликацию ВИЧ-1, а, возможно, и других вирусов [26].

К 2020 году наука определилась: лизоцим обладает противовирусным, антибактериальным и противогрибковым действием. Противовирусное действие осуществляется посредством снижения абсорбции вируса и его проникновения в клетки-мишени, связывания с вирусной ДНК/РНК и подавления репликации вирусов [27]. Противовирусным действием обладает не только человеческий лизоцим, но даже лизоцим белка куриного яйца [28].

Лизоцим, диагностика и лекарства

Дэвид Э. Мецлер сообщает, что лекарства-агонисты, стимулирующие рецепторы, вызывают конформационные изменения биоструктуры. Максимальный ответ может быть получен и тогда, когда вещество занимает только небольшую (или вообще ничтожную) часть доступных рецепторов. сожалению, эффективность многих фармакодинамических средств до сих пор не определена. Различие между агонистами и антагонистами, блокирующими рецепторы, состоит в более прочной связи агонистов с рецепторами, а, следовательно, их способностью вызывать конформационные изменения. Молекула антагониста всегда более объемна, чем молекула соответствующего агониста [29]. Знакомясь с книгой уважаемого ученого, вспоминается информация Владимира Григорьевича Кукеса о том, что в 20 % случаев эффекты лекарств дозонезависимы, то есть могут реализоваться даже при незначительных дозировках. Это называется идиосинкразия.

Для дозонезависимых реакций характерна и наибольшая летальность [30].

Александр Николаевич Огурцов уточняет, что взаимодействующие поверхности биомолекул должны быть геометрически (топологически) подобны, точнее, должны быть комплементарны друг другу. Именно такая комплементарность обеспечит правильное взаимное расположение атомов так, чтобы сформировалась система множественных взаимодействий. В биологических молекулах эта комплементарность включает в себя как геометрическую комплементарность, когда выступы на поверхности одной молекулы точно совпадают с впадинами на поверхности другой молекулы, так и «химическую комплементарность», при которой в нужных позициях оказываются именно те атомы и функциональные группы, которые и формируют водородные связи и электростатическое притяжение [31].

Внешнесекреторные жидкости содержат очень высокие уровни лизоцима, который служит первой линией защиты. У детей первых недель жизни его концентрация даже равна концентрации на слизистых взрослых [32]. Для установления роли ионогенных групп лизоцима в катализе и в поддержании каталитически активной конформации активного центра в работе была изучена рН-зависимость инактивации лизоцима под действием ультразвука. Ультразвук делает фермент каталитически неактивным [33]. Из этого следует вывод об ограничении частоты назначений для УЗИ-диагностики, особенно детям. УВЧ-терапия носа также может инактивировать фермент. Даже слабое лазерное излучение меняет конформационную структуру белков живого организма [34].

Более мощное воздействие имеет диагностическое рентгенологическое обследование. рентгеновское излучение является одним из наиболее распространенных видов радиации. Во время прохождения через организм человека рентгеновские лучи взаимодействуют с его молекулами и ионизируют их. Говоря проще, рентгеновские лучи способны «разбивать» сложные молекулы и атомы организма человека на заряженные частицы и активные молекулы. Как и в случае других видов радиации, опасным считается только рентгеновское излучение определенной интенсивности, которое воздействует на организм человека в течение достаточно долгого промежутка времени. Рентгенография грудной клетки дает облучение интенсивности 0,1 миллизиверт, а компьютерная томография (КТ) в 10–100 раз больше [35]. Таким образом, частые диагностические обследования в виде КТ могут способствовать иммунодепрессии и прогрессированию болезней.

Алан Г.Б. Ву сообщает о влиянии лекарственных препаратов на фермент мурамидазу. Например, при введении гепарина концентрация лизоцима сыворотки крови падает [36]. Скорее всего, препараты с гепаринами, такие как надропарин кальций, эноксапарин натрий, клексан и прочие применять в период вспышек респираторных инфекций, в том числе коронавирусной, не целесообразно.

При респираторных инфекциях часто возникает защитное выделение большого количества слизи в виде насморка и бронхиального секрета, при этом усиливается секреция антимикробных пептидов, лактоферрина, лизоцима.

Клинические фармакологи отмечают, что в ответ на повреждающее воздействие инфекционного агента первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева выступает развитие воспаления с гиперсекрецией слизи, имеющее защитный характер. При блокировании этого процесса понижается количество основных компонентов местного иммунитета, включая лактоферрин, интерферон, антитела и лизоцим. Сгущение вязкости бронхиального секрета способствует дальнейшему утяжелению процесса, так как густой вязкий трудноудаляемый бронхиальный секрет со сниженным бактерицидным потенциалом – хорошая питательная среда для вирусов, бактерий и грибов [37]. Таким образом, антисекреторные препараты, применяемые по поводу различных болезней, имеют часто в побочных эффектах указания на сгущение бронхиального секрета, сухость во рту и могут способствовать переходу обычной простуды в более тяжелый процесс. Сергей Владимирович Оковитый с соавторами сообщают, что один из самых частых побочных эффектов сосудосуживающих капель – пересыхание слизистой оболочки носа [38]. В результате их применения через 5–7 дней возможен медикаментозный ринит [39].

Сгущение бронхиального секрета и сухость во рту вызывают H1 – гистаминоблокаторы, назначаемые как противоаллергические средства [40], например, цетрин [41]. Антисекреторным действием в отношении дыхательных путей или слюнных желез обладают:
– β-адреноблокаторы, применяемые как антиаритмические средства, например, небиволол [42];
– подавляющие секрецию желудка и назначаемые при изжоге ингибиторы протонной помпы, например, омепразол [43] и H2-гистаминоблокаторы, например, фамотидин [44]; а также снижающие артериальное давление клонидин (клофелин) [45], моксонидин [46].

Современная аллопатическая медицина, «высушивая дыхательные пути», параллельно рекомендует влажнять и орошать носоглотку, применять муколитики и секретолитики для разжижения мокроты и носоглоточного секрета [47]. Это нелогично и противоречиво. Использовать антисекреторные препараты при любом ОРЗ нецелесообразно.

Елена Евгеньевна Лесиовская рекомендует для восстановления защитных барьеров верхних дыхательных путей применять извлечения из лекарственных растений, усиливающих образование и выделение защитной слизи: корней и корневищ аира болотного, девясила высокого; листьев мяты, шалфея, эвкалипта; травы вереска обыкновенного, душицы обыкновенной, лабазника вязолистного, мелиссы лекарственной, тимьянов; плодов аниса, кориандра, тмина, фенхеля; цветков липы, ромашки и др. Улучшают выработку лизоцима ингаляции по 5–7 вдохов через ингалятор Махольда эфирных масел растений – лавандового, либо пихтового, мятного, соснового, тимьянного, эвкалиптового и др [48]. Настои из этих растений чередуются друг после друга или чередуются сборы по два-три растения в настое. Вдыхание масел несколько раз в день.

2.4. Система комплемента (СК)

Система комплемента – это девять основных видов белков, раствор¸нных в биологических жидкостях, которые участвуют в прямом уничтожении патогенов. Комплекс обозначается как С1С2С3С4С5С6С7С8С9/ [49].

Георгий Николаевич Дранник описывает процесс следующим образом. После активации С1 по каскадному принципу активируются С4, С2, С3, С5 и так далее (белок С4 был открыт раньше других, поэтому нумерация не совсем совпадает с арифметической последовательностью). На самом деле в реакциях СК принимают участие гораздо больше белков, около 30, они распознают образы патогенности чужеродных агентов и разрушают их.

СК действует до и после появления антител, то есть она более ранняя защита, чем антитела, хотя при их появлении обе составляющих иммунной реакции действуют вместе. С1 и С4 обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав которого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной активности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности, С4b), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мишени [50].

Распознающий белок C1q, связывается либо непосредственно с поверхностью микроорганизма, либо с антителом, уже связанным с патогеном. Кроме того, С1q может самостоятельно атаковать патоген различными способами [51].
Сергей Артурович Недоспасов и Дмитрий Владимирович

Купраш уточняют, что факторы комплемента продуцируются клетками постоянно. Неактивный белок называется зимогеном. При контакте с антигеном С1q меняет свою конформацию, пространственное расположение частей молекулы белка со своими частицами C1r и C1s. Активация расщепляющих белки ферментов C1r происходит в результате конформационных движений коллагеноподобных тяжей С1q (стебли тюльпанов).

Таким образом, ключевым эпизодом для начала атаки на патоген является изменение пространственной конформации белка СК, необходимое для раскрытия активного центра фермента, пространственно обязательного совпадения молекул друг с другом и инициации каскада биохимических реакций. А такое изменение конформации происходит в том числе вследствие контакта с вирусом [52].

Центральный участник всех каскадов комплемента белок С3 может активироваться патогенами напрямую, без С1 и без антител [53]. Этот самый агрессивный белок не активен, пока тиоэфирная связь внутри него закрыта и окружающие молекулы, в том числе воды, не могут туда проникнуть. При изменении конформации молекулы центр белка открывается, и молекулы воды проникают и расщепляют (путем гидролиза) тиоэфирную связь, при этом образуются активные компоненты С3a и С3b. Маленький фрагмент С3а принимает участие в привлечении в хемотаксисе иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления как анафилотоксин. Большой фрагмент С3b формирует комплекс с водой С3(Н2О)Bb, превратившись в С3-конвертазу, активирующую следующие С3 белки [54].

И именно эта открывшаяся тиоэфирная связь становится тем активным центром, которым молекула С3b присоединяется к мембране патогена (оболочка вируса, клетки близлежащего микроорганизма, – к их гидроксильной группе OH или аминогруппе NH2) [55].

Лавинообразный процесс образования C3b и C3a. Стабилизированные на поверхности микроорганизма молекулы C3b превращаются в новые ферменты конвертазы C3bBb, которые производят ещ¸ больше C3b, которые снова фиксируются на мембране и так далее. Не стабилизированные (не прикрепленные к поверхности) молекулы C3b (в жидкой фазе) быстро разрушаются ферментами-протеазами. Молекулы C3a будут уходить вовне, играя роль анафилотоксина и привлечения иммунных клеток к очагу воспаления.

Математическая модель комплемента показывает, что распространение лавинообразной активации (цепная реакция) останавливается не в результате истощения каких-либо факторов комплемента, например, С3 или B. Главной причиной остановки взрыва является истощение поверхности, на которой зародилась и распространяется цепная реакция.

Следовательно, реакция остановится только тогда, когда комплемент «выжжет» всю доступную незащищенную поверхность. Начавшись в одной точке поверхности (например, оболочке бактерии или вируса), комплемент химически преображает всю поверхность, без остатка (стратегия «выжженной земли») [56].

Рахим Мусаевич Хаитов пишет, что с белка С5 начинается формирование мощного повреждающего фактора – мембраноатакующего комплекса. Сначала С5bС6С7 фиксируется на мембране мишени, затем присоединяются С8, С9 компоненты [57]. Образовавшийся комплекс С5bС6С7 в мембране клетки присоединившийся С8 уже дает начало разрушению патогена.

Присоединение С9 к комплексу С5bС6С7С8 в 1000 раз усиливает разрушение клетки-мишени [58]. Образовавшийся мембраноатакующий комплекс С5bС6С7С8С9 производит формирование в липидном бислое мембраны клетки цилиндрических пор, что позволяет электролитам и воде
проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки [59].

Что такое осмотический лизис? – В норме в клетках живого организма происходит постоянное выведение наружу 3 ионов Na+ и взамен введение внутрь клетки двух инов K+ Скорость переноса ионов калия, например, у бактерий – 100 000 000 в секунду только на один ионный канал одной клетки!

Энергозатраты при этом огромны. У человека, например, наработу перекачивающего через мембраны клеток ионы фермента Na+/K+ – АТФ-азы используется 50% энергии в покое каждый день [60]. К слову сказать, мы всегда должны обеспечивать работу этих мембранных насосов кислородом, иначе энергия падает, работа ионных каналов «ослабевает», возникает синдром
хронической усталости, на фоне которого расцветает любая болезнь.

При образовании множества пор в мембране клетки натрий стремительно возвращается обратно внутрь, следом за ионами натрия в клетку входит вода, осмотическое давление повышается, мембрана лопается и смертельная ситуация для бактерии описывается как осмотический шок61, или взрыв. При этом неважно, какие агрессивные факторы производят перфорацию мембраны микроорганизма или прободение зараженной клетки макроорганизма – лизоцим, мембраноатакующий комплекс СК, химическое вещество, перфорины киллерных клеток или другие.

Итак, система комплемента есть эффективнейший элемент защиты человеческого организма. Для нее характерны:

1. Точность (+10 микрон).
2. Быстрота (10–30 секунд).
3. Агрессивность (стратегия «выжженной земли»).
4. Удовлетворительная безопасность для организма (живем пока).
5. Вездесущность (нет ни малейшего уголочка в организме, куда она не проникнет)
6. Прицельность атаки в пространстве и во времени. Хотя белки СК синтезируются в клетках дыхательного эпителия, секреторным белкам «приходит на помощь» СК циркулирующей в крови. Большинство белков комплемента крупнее альбумина, следовательно, через стенку обычных кровеносных сосудов они не выходят. При изменении проницаемости кровеносных сосудов вблизи очага инфекции или повреждения именно здесь выходят белки комплемента и мгновенно запускают смертельную для микроорганизмов атаку [62]. Как уточняет Надежда Венедиктовна Шабашова, в процессе воспаления синтезируются простагландины, которые усиливают секрецию защитной слизи, способствуют повышению температуры тела и расширяют сосуды. Через расширенные сосуды в очаг воспаления еще больше проникает агрессивных белков СК, разрушающих патогены [63].

Кроме всего прочего, как сообщают Виталий Васильевич Зверев с соавторами, система комплемента, присоединяясь к поверхности патогенов опсонизирует их, привлекая фагоциты, которые уничтожают помеченных, фигурально выражаясь «черной меткой». Опсонин (от греческого opsōneîn, приготавливать для поедания) – любая молекула, облегчающая фагоцитоз частицы. Эту функцию выполняет С3b белок [64].

Нарушение порядка работы системы комплемента

Известно, что прием гормонов-глюкокортикостероидов снижает уровень комплемента и нарушает фагоцитоз [65]. Следовательно, это один из механизмов иммунодепрессивного действия преднизолона, дексаметазона, беклометазона, будесонида и пр. Антисекреторные и сосудосуживающие вещества также уменьшают защитное выделение слизи, содержащей СК и ослабляют защитную функцию слизистой.

Однако гораздо опаснее избыточный иммунный ответ СК в циркулирующей крови, который развивается при недостатке ингибиторов, приостанавливающих иммунный каскад этих агрессивных белков. При блокировании ингибитора С1 аутоантителами (IgG) развивается приобретенный аутоиммунный ангионевротический отек слизистых, в том числе дыхательных путей и кожи. Помимо комплементзависимой формы, ангионевротический отек может иметь аллергическую природу. В этом случае он развивается по механизму гиперчувствительности 1 типа (опосредован антителами IgE). Аллергенами при этом чаще всего являются лекарственные препараты, пищевые аллергены, вещества яда жалящих насекомых [66].

Отсоединившиеся в результате каскадной реакции малые фрагменты молекул белков C3a, C4a, C5a являются анафилотоксинами, Они вызывают дегрануляцию тучных клеток, освобождение гистамина, серотонина и других веществ, увеличивают проницаемость капилляров [67]. Иногда они могут вызывать тяж¸лую анафилактическую реакцию, шоковый синдром, подобный системной аллергической реакции с вовлечением антител IgE [68].

Крапивница может иметь аллергическую природу, если специфические IgE антитела, ассоциированные с тучными клетками, будут перекрестно связываться с антигенами, как это часто бывает в случае укуса насекомых или использования производных пенициллина. Особенно опасен прием аспирина или прочих нестероидных противовоспалительных препаратов, витаминов и других лекарств [69]. То есть, с одной стороны, противовоспалительные средства угрожают аутоиммунным повреждением собственных тканей, вызывая поражения дыхательной и других систем [70], а, с другой стороны, НПВП являются иммуносупрессорами антипростагландинового действия и ослабляют противоинфекционную эффективность белков системы комплемента [71]. Это может привести к активации условнопатогенной флоры, всегда присутствующей в человеческом организме.

Анафилотоксины привлекают множество гранулоцитов (базофилы, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы), которые высвобождают агрессивные вещества гранул. Это полезно при адекватном ответе на вирусную или микробную инфекцию, однако при чрезмерном ответе способствует повреждению собственных тканей [72]. Причиной анафилактического шока чаще всего являются лекарственные препараты и пищевые продукты. Тучные клетки легких и кишечника, участвующие в анафилактическом шоке, преобразовавшись из базофилов циркулирующей крови, откладываются в подслизистом слое и живут до 40 суток, Они связаны с Т-лимфоцитами, содержат активные белковые субстанции, в том числе гепарин, хондроитинсульфат [73]. Тучные клетки выделяют гранулы с хемотаксическим фактором для эозинофилов [74]. Привлекаемые анафилотоксинами эозинофилы могут спровоцировать эозинофильную болезнь л¸гких, или синдром Леффлера, который, по определению профессора Гевина Спикетта, автора оксфордского справочника по иммунологии, возникает в ответ на лекарственные средства или паразитарные внедрения, если это не редкий идиопатический вариант болезни [75].

И действительно, Эльдар Хусеевич Анаев и Александр Григорьевич Чучалин сообщают, что при данном процессе в жидкости бронхоальвеолярного лаважа наблюдается повышение количества эозинофилов. Простая легочная пневмония, или синдром Леффлера, сопровождается небольшой
лихорадкой, минимальными респираторными нарушениями, умеренной эозинофилией в общем анализе крови и завершается самопроизвольным выздоровлением. Рентгенологически отмечаются мигрирующие летучие легочные инфильтраты. МСКТ выявляет транзиторные и мигрирующие узелки с венчиком вокруг участков «матового стекла», преимущественно по периферии средних и нижних отделов легких (симптом «венца»). Наиболее часто лекарственную эозинофилию вызывают антибиотики, противомикробные и противоопухолевые средства, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты и психотропные средства. Эозинофильная лекарственная реакция может сочетаться с пневмонитом, обструктивным бронхиолитом, легочным фиброзом, интерстициальным нефритом, лихорадкой, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, кожной сыпью, синдромом Стивенса-Джонсона. Возможно поражение сердечной мышцы. Эта гиперчувствительная реакция, если не проходит сама, хорошо поддается лечению глюкокортикостероидами [76].

Мембраноатакующий комплекс C5bC6C7C8C9 может повреждать собственные клетки организма хозяина, однако его агрессивность удерживают блокирующие вещества, растворенные в крови, в том числе липопротеины низкой плотности ЛПНП [77].

Вспомним по ходу размышления, что повышение холестерина ЛПНП западными фармакологами объявили вредным, якобы ускоряющим атеросклероз, и для его снижения некоторые источники понуждают миллионы людей принимать статины [78]. Однако кардиологи и фармакологи не обращают внимания, ПОЧЕМУ на текущей неделе повысились цифра холестерина ЛПНП у данного пациента? Может быть, это был компенсаторный всплеск концентрации ради блокирования аутоиммунной активности СК? При¸м же статинов может привести к прекращению блокады агрессивного мембраноатакующего комплекса и выраженному повреждению собственных тканей в виде боли в горле, интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении статинов, может вызвать крапивницу, кожный зуд, сыпь, выпадение волос, ангионевротический отек, буллезную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз [79].

Вот на текущей неделе, когда я пишу эти строки, один профессор обрадовался, сказав мне, что снизил холестерин. Он тут же получил такую тяжелую аллергическую реакцию, что пришлось принимать преднизолон. И с чего вдруг от статинов ожидают продления жизни? Как бы не пострадать от этих ненужных субстанций. Вообще некоторые наши ученые свято верят в «западную» медицину. Зачем в нее верить? – Давайте делать свою, русскую.

Очень важен баланс ингибиторов, останавливающих атаку СК. Если их недостаточно, гиперактивация СК может привести даже к таким тяжелым заболеваниям, как слепота [80]. Надавно один врач привился экспериментальной жидкостью, назывемой «коронавирусной вакциной», и ослеп на оба глаза. Тяжело об этом писать. И пишу я лишь с надеждой, что кого-то смогу остановить от излишнего использования мало изученных субстанций.

Конечно, иногда, по жизненным показаниям, синтетические средства нужны. Вынужденно используются такие активаторы системы комплемента как рентгконтрастные вещества, сосудистые протезы, нейлоновые и целлофановые компоненты медицинских приборов, которые могут вызвать анафилактический шок [81]. В то же время, по мнению Елены Евгеньевны Лесиовской, мягкие стимуляторы системы комплемента безопасны, тем более, что многие из них являются пищевыми растениями. Это арника, базилик, листья жень-шеня, мальва лесная, чабер, эстрагон [82].

Но говоря о защитных белках системы комплемента, мы приходим к выводу, что если в секреторных жидкостях снаружи эпителиального покрова большая концентрация их полезна, то гиперактивация их внутри сосудистого русла опасна.

2.5. Интерфероны

Интерфероны – это группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты.

Интерфероны продуцируют практически все клетки человеческого организма в ответ на появление вирусов, бактерий и грибков, а также опухолевых клеток. Они относятся к цитокинам, молекулам, передающим информацию о вторжении чужеродных агентов и одновременно принимающих участие в уничтожении этих агентов [83]. Владимир Тимофеевич Пальчун сообщает, что клетки небных миндалин синтезируют интерфероны с широким спектром противовирусного
действия [84].

Они образуются в пораженных клетках и распространяются на окружающие непораженные клетки, давая защиту от разных вирусов, настоящих и будущих, не только от уже проникших. Выделяют эти цитокины почти все виды клеток человека, особенно клетки слизистых оболочек. Выработка интерферонов происходит после связывания и узнавания чужеродных агентов рецепторами через образы патогенности PAMP в первые часы контакта. Пик выработки интерферонов наступает в течение первых 6–12 часов [85].

Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на соседние клетки, одновременно вырабатываются другие белки, которые повышают сопротивляемость клетки, проконтактировавшей с чужеродным агентом. Возможен перенос таких протеинов на соседние клетки, не контактирующие ни с индуктором, ни самим интерфероном [86].

В носоглотке здорового человека без вреда для здоровья хозяина находится нормальная микрофлора, включающая стрептококки, стафилококки, неиссерии, фузобактерии, бактероиды, дифтероиды, гемофильную палочку, кандиды, актиномицеты и другие микроорганизмы [87]. Бактерионосительству сопутствует здоровое вирусоносительство аденовирусов, риновирусов,
респираторно-синцитиальных вирусов [88] и т.д.

Таким образом, постоянно присутствующее на слизистых дыхательных путей носительство микробов и вирусов стимулирует эпителиальные клетки к выделению небольшого фонового количества интерферона, препятствующего развитию ОРЗ.

Вирус это информация, он не имеет своих органов размножения, напоминает Маргарита Яковлевна Малахова [89].

Отсутствие аппарата размножения – это «слабое место» вирусов. Они должны использовать метаболическую машину клетки для создания своих копий. И тут «для вируса возникает проблема». В самой клетке ферменты копирования ДНК нужны только во время деления. В остальное время эти ферменты не синтезируются. В результате вирусы могут заражать только регулярно делящиеся клетки. В блокировании клеточных процессов, необходимых для размножения вируса, и состоит эффект интерферона. В качестве признака вирусной инфекции используется появление в клетке вирусного наследственного информационного материала в виде ДНК или РНК. Эти признаки вирусной инфекции распознаются рецепторами клеток макроорганизма.

Рецепторы запускают каскад реакций, в клетке блокируется ряд функций, и вирус уже не воспроизводится, а клетка еще живет некоторое время.

Одновременно синтезируется вещество интерферон, которое, попав в соседние клетки, переводит их в такое же устойчивое к вирусной инфекции состояние. Интерферон работает 5–6 дней, после чего в защиту вступают обученные лимфоциты и синтезированные за это время специфические к актуальному штамму антитела IgM и IgA [90].

Еще интерфероны активируют популяцию естественных киллерных клеток, которые тоже уничтожают инфицированные вирусом клетки [91] и привлекают макрофаги, также фагоцитирующие их [92]. Они стимулируют В1-лимфоциты к постоянной фоновой секреции естественных антител (неспецифических) IgM, IgA, IgG для защиты слизистой от самых разных патогенов [93].

Система интерферона не имеет ни специализированных клеток, ни органов, она существует в каждой клетке, так как каждая клетка может быть заражена вирусом и должна иметь систему распознавания и выведения чужеродной генетической информации (нуклеиновой кислоты).

Именно это позволяет ей активно влиять на весь каскад защитных реакций организма – фагоцитоз, воспаление. Основные эффекты интерферона можно подразделить на противовирусные, антимикробные, иммуномодулирующие, противоопухолевые, радиопротективные и др. К возбудителям, стимулирующим образование интерферона, относятся также опухолевые, вирустрансформированные, вирусиндуцированные и даже незараж¸нные чужеродные клетки [94].

Нарушения в системе интерферона

В целом от скорости включения системы интерфероногенеза в процесс антивирусной защиты организма зависят течение и исход заболевания. Отсроченная или сниженная продукция собственного интерферона может привести к хронизации заболевания или к злокачественному прогрессированию вирусной инфекции вплоть до летального исхода.

Нарушение синтеза нормальных интерферонов и появление в крови патологических интерферонов подчас становятся пусковым механизмом развития различных заболеваний – аллергических, аутоиммунных, тяжелых вирусных инфекций и онкологических заболеваний.

К нарушению приводят: гипервитаминоз А, прием гормонов (гидрокортизон, эстрадиол), антиметаболитов, антибиотиков, препараты, подавляющие образование интерферона (винкристин, колхицин, цитохолазин В) [95].

Что же касается препаратов интерферона, следует учесть, что многие из них являются взаимозаменяемыми, обладая близкими, а иногда сходными антивирусными эффектами. Это дает врачам возможность выбора того или иного препарата [96]. Но, к сожалению, большие дозы интерферонов всех типов оказывают подавляющее воздействие на продукцию антител на ранних этапах антителогенеза [97].

Александр Иванович Венгеровский указывает, что современные рекомбинантные интерфероны, (полученные методом генной инженерии – ГМО), действительно активируют противовирусный иммунитет и обладают противоопухолевым действием. Однако в высоких дозах после инъекций они могут оказывать побочное действие. – Гриппоподобный синдром: у больных проявляется высокая температура, озноб, головная боль, боль в глазах, суставах и мышцах, тошнота, рвота, диарея. При длительной терапии может нарушаться костномозговое кроветворение (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возникают слабость, сонливость, судороги, спутанность сознания, ухудшается зрение. Интерферон может вызвать аритмию, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, аутоиммунный тиреоидит, может нарушать половые функции и т.д. [98]. Впрочем, довольно часто повреждающий эффект лекарств от дозы не зависит, как говорилось выше в разделе 2.3, и такие исходы бывают самыми тяж¸лыми. Множественность поражений органов и систем генномодифицированным интерфероном обусловлена разнообразием влияния цитокиновых сетей, в том числе интерфероновых, выполняющих регуляторные функции в организме. Проблема в том, что интерферон регулирует размножение и созревание иммунных клеток и взаимодействие между ними через рецепторы-посредники.

Неудачи интерфероной терапии могут быть связаны с появлением в организме антиинтерфероновых антител, вырабатывающихся в ответ на введение препаратов интерферона. Это обнаруживается лабораторными методами [99]. Искусственно созданные интерфероны являются чужеродными для организма и, совершенно естественно, что иммунная система их удаляет.

Ученые США уже к сентябрю 2020 года зафиксировали много тяжелых случаев развития ковид-19 вследствие возникающей аутоиммунной патологии на антиинтерфероновые антитела.

Причины назывались разные, в том числе и генетические нарушения, однако у здоровых людей антиинтерфероновые антитела находили лишь в 0,33% случаев, а количество тяжелой аутоиммунной реакции при ковид-19 достигало 10% среди пациентов [100]. Между тем в ВОЗовском исследовании Solidarity 28-дневная летальность в группе лечения ковид-19 интерфероном оказалась на 16% выше, чем в группе контроля [101].

Почему попытка лечить искусственным интерфероном оказалась столь небезопасной?

Обратимся к настольной книге всех биохимиков и молекулярных биологов, учебнику Альберта Ленинджера «Биохимия» в последней версии 2020 года. Вспоминая обсуждаемое нами выше, ученые здесь тоже рассуждают о том, что все молекулы живого организма имеют расположенную особым образом стереохимическую структуру в виде пространственной конформации. И что интересно, биомолекулы образуют пары, например заслоненная и заторможенная, благодаря вращению вокруг связи С-С атомов водорода Н. Происходят быстрые взаимопревращения пары конформеров миллионы раз в секунду друг в друга так, что отделить один конформер от другого невозможно. В таких непредсказуемых условиях молниеносных изменений протекают все биохимические реакции. Всякий белок живого организма, рецептор, антиген, гормон имеет активную форму, либо правовращающую D либо левовращающую L. В естественном виде в клетке они синтезируются таким образом, что соответствуют стереоспецифичности других молекул живой клетки. Например, все аминокислоты в составе белков присутствуют в виде L-изомеров, а глюкоза встречается только в виде D-изомера. Напротив, при лабораторном синтезе образуется смесь из L- и D-изомеров [102].

Вдобавок к этому огорчающему благородных Энтузиастов обстоятельству, скучные Консерваторы могут сомневаться во многих других аспектах полезности препаратов интерферона. Особенно это касается позиции молекулярной биологии. Например, Александр Николаевич Огурцов пишет, что синтезируемые в клетке цепи аминокислот представляют собой как бы полностью развернутые белковые молекулы. Для того, чтобы белок приобрел присущие ему функциональные свойства, цепи должны определенным образом свернуться в пространстве, сформировав функционально активную (нативную) структуру. В 1968 г. Сайрус Левенталь представил единственную возможность из возможных конформаций для цепи белка в 100 аминокислотных остатков непостижимой цифрой из 10100 возможных. И белковые инженеры сталкиваются с большими проблемами при создании новых лекарств, содержащих белок. А в живом организме правильное сворачивание белка контролируют белки теплового шока, шапероны. Между тем в клетке белки постоянно сворачиваются и разворачиваются вследствие транспорта веществ, потому что в свернутом виде они не могут проходить через мембраны, например, митохондрий или эндоплазматической сети, где происходит синтез множества веществ.

И здесь работа шаперонов необходима. Таким образом, внутри клетки постоянно происходит процесс денатурации, разворачивания белка и фолдинга, сворачивания белка, то есть принятия конформационно правильной функционально активной нативной структуры [103].

Интерфероновая сеть клетки тесно связана с митохондриальной сетью. Что касается антивирусного ответа, то важную роль в нем играют молекулы, которые называются MAVS (mitochondrial antiviral signalling, митохондриальная противовирусная сигнализация), они находятся на поверхности митохондрий и служат платформой для сбора компонентов (адаптерные белки, запускают сигнальные пути) иммунного ответа, прежде всего связанного с продукцией интерферонов и активацией воспалительных путей [104].

Защищенные шаперонами макроорганизма хозяина нативные белки эффективно выполняют свою функцию, в то время как искусственно синтезированные субстанции, или генноинженерно приспособленные идеально «подогнать», применить без разрушительных побочных эффектов, пока малодостижимо. Если с рекомбинантным инсулином наука продемонстровала успехи, то с интерферонами пока не получилось. Посему белки рекомбинантных интерферонов дают очень много осложнений, особенно если их вводят непосредственно в кровь, минуя защитную биопленку слизистых.

В целом ситуация с фармаковоздействием на иммунную систему приводит на ум образы из сказок: дровосек топором успешно рубит деревья или дрова, однако если дать ему для ремонта компьютер… результат будет плачевным. Точно также и биг фарма трудится как папа Карла,
денно и нощно, только Буратино никак не оживает.

Для оживления «деревянной ситуации»
в аллопатии, скорее всего, нужны представители растительного мира. По мнению Елены Евгеньевны Лесиовской при нарушении выработки интерферона гораздо безопаснее использовать мягкие средства: адаптогены, особенно родиолу розовую; астрагалы, траву; исландский мох, слоевища; подорожники, листья; стручки фасоли и другие лекарственные растения [105].

Собственные мысли автора выделены курсивом. Уважаемому читателю на многие вопросы лучше иметь свое личное
мнение.

Основная литература

1. Кунельская Н.Л., Артемьева-Карелова А.В. Мукоактивные средства во врачебной практике. Лечебное дело, 3. – 2013.
2. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 616.
3. Абатуров А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины – молекулы, переживающие ренессанс. Ч. 1. Теоретична медицина, 7 (34), 2011.
4. Полякова В.А. Разработка, синтез и анализ антибиотической активности структурных модификаций пептидов семейства кателицидинов Санкт-Петербург, – СС. 14-21.
   https://dspace.spbu.ru/bitstream/11701/12838/1/st058572.pdf
5. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – СС. 60-61.
6. Дудникова Э.В., Бадьян А.С. Роль дефензинов в развитии патологического процесса: новые подходы к диагностике и лечению. Медицинский вестник юга России, 2015.
   https://cyberleninka.ru/article/n/rol-defenzinov-v-razvitiii-patologicheskogoprotsessa-
   novye-podhody-k-diagnostike-i-lecheniyu
7. Мамчур В.И., Левых А.Э. Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами. 2012, том 15, No 2,ч.3 (58) 320 Таврический медико-биологический вестник. http://dspace.nbuv.gov.ua/bitstream/handle/123456789/45235/70-Mamchur.pdf?sequence=1
8. Полякова В.А. Разработка, синтез и анализ антибиотической активности структурных модификаций пептидов семейства кателицидинов. – СПб, – С. 17.
9. Ващенко В.И., Вильянинов В.Н., Шабанов П.Д. Противомикробное и противовирусное действие дефензинов человека: Патогенетическое значение и перспективы применения в лекарственной терапии. Научные обзоры. 2016/14/2 Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. file:///C:/Users/%D0%90%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%
   81%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D1%80/AppData/Local/Te mp/protivomikrobnoe-i-protivovirusnoe-deystvie-defensinov-cheloveka-patogeneticheskoeznachenie-i-perspektivy-primeneniya-v-lekarstvennoy-terapii.pdf
10. Дудникова Э.В., Бадьян А.С. Роль дефензинов в развитии патологического процесса: новые подходы к диагностике и лечению. Медицинский вестник юга России, 2015. – С. 11.
11. Абатуров А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины – молекулы, переживающие ренессанс. В 5 частях. Теоретична медицина, 2011-2012.
    https://cyberleninka.ru/article/n/kationnye-antimikrobnye-peptidy-siste mynespetsificheskoy-zaschity-respiratornogo-trakta-defenziny-i-katelitsidinydefenziny-1
12. Харкевич Д.А. Фармакология : учебник. – М., 2021. – С. 464.
13. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., 2019. – СС. Б-595, 707.
14. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – СС. 87, 440, 878, 975.
15. Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2013, №4.
16. Келл Дуглас, Найден Евген, Преториус Тереза. Биология лактоферрина, железосвязывающего белка, который может помочь защититься от вирусов и бактерий. Frontiers in Immunology, May, 2020. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01221/full
17. Суховских А.В. Функциональная роль протеогликанов при раке предстательной железы человека. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук.
18. М.С. Терехова с соавт. Доклады национальной академии наук Беларуси. – 2018. – С. 189.
19. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М., 2019. – С. 712.
20. Зверев В.В., Мальцев В.Н., Пашков Е.П. Медицинская микробиология и иммунология: Учебник. – М., 2014. – С. 164.
21. Кнунянц И.Л. Большой энциклопедический словарь. Химия. – М., – С. 428.
22. Клячко Н.Л., Казанков Г.М. Механизмы ферментативного катализа. Химфак МГУ им. М.В.Ломоносова. – СС. 95-97.
23. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. – М., Т. 2. – С. 216.
24. Клячко Н.Л., Казанков Г.М. Механизмы ферментативного катализа. Химфак МГУ им. М.В.Ломоносова. – СС. 97-99.
25. Панченков Г.М., Лебедев В.П. Химическая кинетика и катализ – М., 1985. – С. 506.
26. Калюжин О.В. Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и иммуномодулирующие эффекты лизоцима: от механизмов к фармакологическому применению kalyuzhin@list.ru “Эффективная фармакотерапия. Педиатрия” №1 (14).
27. Свистушкин В.М., с соавт. Журнал “Медицинский совет” №16/2020 DOI: 10.21518/2079-701X-2020-16-50-55 https://reedium.ru/doctor/otorhinolar/Upravlenie_biotsenozom_v_terapii_infektsionno_vospalitelnykh_zabolevaniy_glotki/
28. Калюжин О.В. Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и иммуномодулирующие эффекты лизоцима: от механизмов к фармакологическому применению kalyuzhin@list.ru “Эффективная фармакотерапия. Педиатрия” №1 (14).
29. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. – М., 1980. Т. 1. – СС. 334-335.
30. Кукес В.Г., Сычев Д.А. (и др.). Клиническая фармакология : учебник. – М., 2021. – С. 138.
31. Огурцов А.Н. Введение в молекулярную биофизику. Учеб пособие.– Харьков, 2011. – С. 13.
32. Алан Г.Б. Ву. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. Пер. с англ. В.В.Меньшикова. – М., 2013. – С. 406.
33. Клесов А.А. Ферментативный катализ, часть 2. Учеб. Пособие. – М., – С 199.
34. Актуальные вопросы ветеринарной биологии №2 (18), 20134. file:///C:/Users/%D0%90%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%81%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D1%80/AppData/Local/Te mp/kristallizatsionnaya-otsenka-izmeneniya-konformatsionnyh-svoystv-syvorotkikrovi-pod-vliyanie m-nizkointensivnogo-lazernogo-izlucheniya.pdf
35. https://www.ugmk-clinic.ru/article/articles/rentgenologicheskoe-obsledovanie-vred-ili-polza/
36. Алан Г.Б. Ву. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. Пер. с англ. В.В.Меньшикова. – М., 2013. – С. 405.
37. Белоусов Ю.Б. Избранные лекции по клинической фармакологии.– М., – С. 472.
38. Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача. – М., 2007. – С. 243, 247, 250; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., 2019. – С. Б-567.
39. Кузнецова О.Ю., Лесняк О.М., Фролова Е.В. Общая врачебная практика : национальное руководство : в 2 т. –М., 2020. Т. 2– С. 618.
40. Белоусов Ю.В. Клиническая фармакология : национальное руководство / под ред. Ю.В. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М., – С. 791.
41. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 1175.
42. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 763.
43. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 813.
44. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2010. – С. 912.
45. Большая российская энциклопедия лекарственных средств. – М., 2002. Т. 2 – С. 393.
46. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 746.
47. Кузнецова О.Ю., Лесняк О.М., Фролова Е.В. Общая врачебная практика : национальное руководство : в 2 т. –М., 2020. Т. 2 – СС. 618, 627 633.
48. Лесиовская Е.Е. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. Т 3. – СПб, 2020. – С. 24.; Т. 1, 2019. – С. 111.
49. Хаитов Р.М., Гариб Ф.Ю. Иммунология. Атлас. – М., 2020. – С. 23.
50. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 39.
51. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – СС. 63-65, 72.
52. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 180,186.
53. Свердлов Ю.С. Под редакцией проф. Г.В. Порядина. Медиаторы воспаления. Методическая разработка для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов. – Москва, 2006.
54. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – С. 184.
55. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 66.
56. https://thepresentation.ru/medetsina/komple ment-mezhkletochnye-prostranstva-zapolnennye-tkanevoy-zhidkostyu/download
57. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник – М., 2021. – СС. 65-67.
58. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – С. 190.
59. Решетникова Л. К. Иммунология. Учебное пособие. – Благовещенск, – С. 23.
60. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.1. : Основы биохимии, строение и катализ / пер. с англ. – М., 2020. – СС. 563, 576.
61. https://dic.acade mic.ru/dic.nsf/dic_microbiology/772/осмотический
62. https://thepresentation.ru/medetsina/komple ment-mezhkletochnye-prostranstva-zapolnennye-tkanevoy-zhidkostyu/download
63. Шабашова Н.В. Современная иммунология для практического врача. СПб., 2020. – С. 37.
64. Зверев В.В., Быков А.С. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология : Учебник – М., 2016. – С. 291.
65. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – С. 170.
66. https://cyberleninka.ru/article/n/vrozhdennyy-immunitet-mehanizmy-realizatsii-i-patologicheskie-sindromy-chast-3
67. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник – М., 2021. – С. 68.
68. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – С. 82.
69. Рекен М., Греверс Г., Бурдгоф В. Наглядная аллергология. Пер. с англ. – М., 2020. – С. 126.
70. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Переверзев А.П. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: Учеб. пособие / – М., – СС. 118-123.
71. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М., 2019. – С. 169.
72. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – СС. 37-42.
73. https://ppt-online.org/494470
74. https://present5.com/vidy-zashhita-organizma-ot-patogennyx-faktorov-sizvestnoj/
75. Спикетт Гэвин. Клиническая иммунология и аллергология: оксфордский справочник. Пер с англ. под ред. Н.И. Ильиной. – М., 2022. – С. 376.
76. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Легочные эозинофилии: диагностика, подходы к терапии. Пульмонология, №4, 2012.
77. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – С. 190.
78. Шляхто Е.В. Кардиология : национальное руководство. – М., 2021. – СС. 269-271.
79. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. – М., 2020. – С. 153.
80. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – С. 191.
81. https://ppt-online.org/494470
82. Лесиовская Е.Е. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. Т 1. – СПб., 2019. – С. 111.
83. Шабашова Н.В. Фундаментальные основы врожденного иммунитета : учебно-методическое пособие. – СПб., 2019. – С. 33.
84. Пальчун В.Т. Оториноларингология : национальное руководство. – М, 2020. – С. 52.
85. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 239-241, 378.
86. Вавиленкова Ю.А. Вестник Смоленской государственной медицинской академии •№2•2012 Современные представления о системе интерферона.– С. 76.
87. Алан Г. Б. Ву. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. Пер с англ. В.В. Меньшикова. – М., 2013. – С. 1131.
88. Брико Н.И., Онищенко Г.Г., Покровский В.И. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней (в 2 т.) Т. 1 – М., 2019.
89. https://present5.com/virusy-transfery-profilaktika-prof-m-ya-malaxova-sanktpeterburgskaya/
90. Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных заболеваний / А.А. Романюха. – М., 2015. –СС. 35-36.
91. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – СС. 156-157.
92. Вавиленкова Ю.А. Вестник Смоленской государственной медицинской академии•№2•2012 Современные представления о системе интерферона.– С. 76.
93. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник – М., 2021. – СС. 73, 170-171.
94. Вавиленкова Ю.А. Вестник Смоленской государственной медицинской академии•№2•2012 Современные представления о системе интерферона. – СС. 75-76.
95. Вавиленкова Ю.А. Вестник Смоленской государственной медицинской академии•№2•2012 Современные представления о системе интерферона. – С. 79.
96. Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И., Шульженко А.Е. Иммунотерапия. Руководство для врачей. – М., 2018.
97. Вавиленкова Ю.А. Вестник Смоленской государственной медицинской академии•№2•2012 Современные представления о системе интерферона. – С. 78.
98. Венгеровский А.И. Фармакология : учебник. – М., 2020. – СС. 746-748.
99. https://medtestlab.ru/katalog-analizov/intron-opredelenie-nejtralizujushhihantitel/https://helix.ru/kb/ite m/20-108
100. https://www.science.org/content/article/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients
101. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1
102. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.1. : Основы биохимии, строение и катализ / пер. с англ. – М., 2020. – СС. 38-39.
103. Огурцов А.Н. Введение в молекулярную биофизику. Харьков, 2011. – СС. 85-95.
104. Кнорре Д.А., Фенюк Б.А., Попова Е.Н., Лямзаев К.Г., Черняк Б.В. Структура и функции митохондрий. – 2020. – С. 110.
105. Лесиовская Е.Е. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. Т 1. – СПб, 2019. – С. 111.

СКАЧАТЬ