06. Шестой барьер защиты. Естественные киллеры

6.1. Главный комплекс совместимости тканей Естественные киллерные клетки (ЕКК), естественные киллеры (ЕК), натуральные киллеры (НК, NK) получили столь грозное название вследствие своей способности молниеносно убивать все клетки хозяина, которые не могут доказать, что они свои.
Здесь уместно напомнить, что все здоровые клетки человеческого организма выставляют на своей поверхности молекулы «Я-свой» главного комплекса гистосовместимости (англ. МНС — major
histocompatibility complex, у человека область МНС исторически называется человеческий лейкоцитарный антиген, англ. HLA, human leucocyte antigen).

ГК-Г=MHC=HLA [1]. У всех людей они индивидуальны, поэтому при трансплантации органа от одного человека к другому орган быстро отторгается, так как на клетках пересаженного органа
чужие молекулы гистосовместимости [2].

ЕК-клетка готова убить всегда. Только если получает сигнал о наличии своего ГКГ, то она не убивает [3].

В состоянии покоя средний диаметр ЕК-клетки составляет около 7—8 мкм, в условиях активации ее размер может увеличиться до 10—12 мкм. Эта особенность послужила причиной первоначального определения клеток как больших зернистых лимфоцитов. Они обнаруживаются в периферической крови, где их численность составляет 5—20% лимфоцитов, в селезенке, печени, в лимфоузлах, в децидуальной оболочке матки [4].

Все естественные киллеры идентичны по строению их ключевых рецепторов. Как известно, рецептор определяет функцию клетки, например: хемокиновые рецепторы CXCR4, CCR1 и CCR5 обеспечивают расселение киллеров по заданному адресу в организме. Зрелые NK-клетки покидают костный мозг и разносятся током крови по всему телу, они практически всегда готовы к удалению собственных нездоровых клеток организма, потерявших способность выставлять на своей поверхности сигналы «Я-свой» ГКГ I. Естественные киллеры это короткоживущие лимфоциты со сроком существования 7-10 суток, то есть они осуществляют функцию защиты в течение первой недели с момента внедрения антигена, пока формируется Т-клеточный иммунитет и синтез нейтрализующих антител IgG [5].

Отсутствие или недостаток сигнальных рецепторов «Я-свой» чаще наблюдается при вирусной инфекции и раке [6]. Рахим Мусаевич Хаитов с соавторами сообщают, что этот механизм соответствует гипотезе missing self (отсутствие своего), согласно которой ЕК-клетки распознают и убивают клетки своего организма с пониженным или нарушенным сигналом «Я-свой». Обычно рецепторов главного комплекса гистосовместимости на мембране собственных клеток выставляется много, однако при вирусном повреждении или опухолевой трансформации клетка
производит и выставляет их на поверхности меньше. Общая ситуация блокирующих убийство сигналов «Я-свой» уменьшается, а провоцирующих на убийство «Здесь чужой» увеличиваются [7]. Баланс «казнить или помиловать» смещается на уничтожение, а в микромире добра и милосердия не существует. Принцип выживания означает сохранение собственной индивидуальности.

Попутно заметим, что на поверхности не имеющих ядра здоровых клеток-эритроцитов отсутствует МГКГ I, от нападения NK-клеток эритроциты защищены молекулой CD47. Недавно показано, что по мере старения эритроцита CD47 меняет конформацию и превращается в сигнал «съешь меня» для макрофагов [8]. Но обновление красных кровяных телец — тема другого исследования.

Очень важно напомнить о благословенной температуре. Почему Александр Алексеевич Редько подтверждает мнение о полезном процессе в течение жизни иногда переживать высокую температурную реакцию несколько дней подряд, не снижая ее? [9] — Дело в том, что в этот период выделяются белки теплового шока шапероны (heat shock proteins HSP60, которые прикрывают молекулы ГКГ, а замаскированные ими рецепторы становятся нераспознаваемыми для ЕК как «свои». Это автоматический сигнал к атаке [10].

Рецепторы ГКГ I и ГКГ II выставлены на поверхности клеток человека.

Взаимодействие клеток начинается со сближения ЕК-клетки и клетки-мишени за счет действия хемокинов и цитокинов. Образуется непрочный контакт, за время которого лимфоцит «сканирует» поверхность мембраны клетки на предмет активационных и ингибиторных (тормозящих) сигналов. В случае распознавания тормозящих молекул «Я-свой», образуется ингибиторный синапс, дефосфорилируются сигнальные молекулы (фосфорилированные белки — активные белки, нефосфорилированные белки — неактивные белки — АА), не происходит активации цитоскелета и
ЕК-клетка отсоединяется от мишени, удаляясь прочь в свободное плавание (или ползание). А точнее, на охоту. В случае преобладания активационных сигналов, фосфорилируются домены ITAM рецепторов данных молекул-лигандов,запускается каскад киназ, которые переводят молекулу адгезии LFA-1 из неактивной конформации в активную. Вследствие этого формируется более прочный межклеточный контакт и идут дальнейшие реакции [11] формирования прочного иммунного синапса.

6.2. Иммунный синапс

Юрий Иванович Афанасьев с соавторами пишут, что антителоНЕезависимые естественные киллерные клетки осуществляют неопосредуемый анителами контактный лизис клеток мишеней опухолевых, стареющих, зараженных вирусами, бактериями, грибами и простейшими, а также поврежденные и ткани трансплантата. Они имеют гранулы с перфоринами и гранзимами. Вступая в контакт с клетками-мишенями ЕКК с помощью перфоринов разрушают (перфорируют) их мембрану и впрыскивают внутрь клетки гранзимы, которые её «убивают» [12].

Синапс формируется молниеносно — в течение 1-2 минут, процесс зависим от ионов магния, для установления межклеточных контактов. В центральной части синапса межмолекулярные контакты разрушаются. В результате образуется микрополость. У обеих контактных клеток поляризуются и подтягиваются к месту контакта органеллы. Сокращение актиновых волокон приводит к выбросу гранул в зону контакта, что гарантирует адресность их действия и безопасность этого процесса для окружающих клеток. После этого этапа предотвратить гибель клетки-мишени уже невозможно, даже нарушив контакт с клеткой-киллером. Гранулы киллера содержат перфорин, гранзим В и гранулизин. Всего контактный цитолиз занимает 1-2 часа [13].

Таким образом, процесс убийства больных клеток отличается от фагоцитоза (пожирания) и происходит иным способом — контактным цитолизом. Однако интересно, что и фагоцитирующие клетки, макрофаги и нейтрофилы тоже могут работать способом контактного цитолиза. Контактный цитолиз еще называется «поцелуй смерти».

В академическом издании «Основы биохимии Ленинджера» мы читаем о синапсах следующее. Контакты между клетками происходят через липидные рафты-плоты с выступающими наружу рецепторами, плавающие на поверхности густого геля мембраны клетки. Участки «плота» и «океана» разделены не жёстко, мембранные белки могут двигаться, попадать внутрь липидных рафтов и выходить из них наружу, и все это за время порядка нескольких секунд. Но гораздо за более краткое время, порядка нескольких микросекунд, происходят многие мембранные биохимические процессы, и нужные белки уже могут оказаться внутри рафта. Необходимость разделения рецепторов в течение доли секунд по плотам скорее имеет функциональное значение. Для процесса, при котором взаимодействуют два мембранных белка, их присутствие в одном рафте сильно увеличивает вероятность их столкновения.

И что самое главное — рафты — плоты должны обязательно содержать холестерин как основу мембранного «островка».

Эксперименты показывают, что передачу сигнала через эти белки можно прервать с помощью манипуляций, которые выводят холестерин из плазматической мембраны и разрушают липидные рафты. Это касается не только поверхности клетки, но и внутриклеточных процессов на мембранах: эндоплазматической сети, транспортных пузырьков, ядерной мембраны и т.д. Мембранные образования непрерывно реорганизуются. Пузырьки отпочковываются и транспортируют разнообразные вещества в компартаменты (отделы) клетки. Но мы здесь рассматриваем слияние мембран в синапсах, а для этого важнейшим процессом является изгибание перед слиянием. Наряду с холестериновыми рафтами в этом механизме участвуют кавеолы, иные мембранные образования с холестерином. Интегральный мембранный белок кавеолин заякоривается на мембране, связывает холестерин с мембраной и заставляет липидный бислой изгибаться внутрь, образуя кавеолы, маленькие полости на поверхности клетки. Кавеолы также осуществляют перенос сигналов в разные области клетки.

Все процессы перестройки мембран должны проходить слияние двух мембранных сегментов без нарушения целостности. Специфическое слияние двух мембран требует, чтобы они распознали друг друга, и их поверхности могли бы сойтись. Для этого необходимо удаление молекул воды, связанной с полярными головками липидов. Тогда двухслойная структура локально разрушится, обеспечивая слияние наружных монослоев каждой мембраны (полуслияние), и чтобы их бислои сблизились, образуя один непрерывный бислой. Интегральные белки, называемые белками слияния (например — SNARE), опосредуют эти события, осуществляя специфическое распознавание и кратковременную локальную деформацию бислойной структуры.

Два белка v-SNARE и t-SNARE связываются друг с другом, претерпевают перестройку структуры, возникают пучки нитей из спиралей белков, они взаимодействуют своими концами, затем соединяются как застежка-молния. Это притягивает две мембраны навстречу друг другу, и начинается слияние липидных бислоев двух мембран [14].

Цитотоксический иммунный синапс формируется с помощью молекул слипания клетки-киллера интегринов LFA-1 и Mac-1, при этом со стороны клетки-мишени мобилизуются молекулы межклеточного слипания ICAM (intercellular adhesion molecule), и к месту синапса подтягиваются внутриклеточные структуры — компоненты цитоскелета и ферменты. При помощи белка талина устанавливается связь синапса с цитоскелетом и происходит полимеризация актина из глобулярного (шарообразного) G-актина с формированием фибриллярного (нитевидного) F-актина. Иными словами, шарики мономеров G образуют нити полимера F, который, сокращаясь, перемещает рафты-плоты с образованием организующего центра микротрубочек. Микротрубочки ориентируются по направлению к клетке-мишени, и по ним к синапсу транспортируются гранулы, содержащие перфорин. К синапсу в составе холестериновых рафтов доставляются ферменты фосфолипаза C, протеинкиназы, адаптерные белки-переключатели. Запускается активационный сигнал с участием тирозинкиназ и ГТФ-аз, в результате множества параллельных событий мобилизуются ионы Ca++ из внутриклеточных депо [15]. Василий Николаевич Цыган указывает, что внутри митохондрий, например, кальция в 500 раз больше, чем в цитоплазме клетки.

Однако строго регулируемый метаболизм кальция жизненно важен для любой клетки, потому что ее полужидкое тельце «нанизано» на каркас из кальциевых структур: тонофибрилл, микрофиламентов, микротрубочек и в этом каркасе на разных этажах «сидят» органеллы и ферменты, которые исполняют свои функции. Тем более, что многие энергетические функции обеспечивают кальций-магниевые ионные насосы. При нарушении тесных взаимодействий нарушается весь внутриклеточный механизм жизнеобеспечения [16].

Внутри больших зернистых лимфоцитов гранулы выходят в синапс между NK-клеткой и клеткой-мишенью. От воздействия перфорина в мембране мишени образуется пора.

Поры, которые образуют NK-клетки, напоминают поры, которые образуются в результате действия системы комплемента. Система комплемента — часть системы врождённого иммунитета, конечной фазой действия которой является образования поры, которая сформирована молекулами С9. Молекула С9 — гомолог перфорина в NK-клетках.

Один и тот же принцип используются двумя компонентами врождённого иммунитета (NK-клетками и системой комплемента). Цель, как говорят студенты, сделать в клеточной стенке «дырку», из которой всё «вытечет» и что-то проникнет, в результате она погибнет [17].

Точно так же и цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ выделяют в иммунный синапс перфорины, перфорины-2, обнаружившие подобие структуре мембраноатакующего комплекса комплемента С6-С9 и атакующие не только свои зараженные, но и патогенные бактериальные клетки. В то же время отмечено, что Т-киллеры принимали участие в устранении опухолей кожи путем такого же перфоринового механизма, дающего выход через поры в мембране гранзимам, гранулизину и активным формам кислорода проникать внутрь клетки-мишени и разрушать её. Однако перфоринвыделяющие Т-клетки кроме описанной полезной функции бывают вовлечены в аутоиммунные и воспалительные заболевания кожи — системную склеродермию, обыкновенную пузырчатку, болезнь Бехчета и псориаз [18].

Но почему киллерная клетка избегает гибели от агрессивного перфорина, высвобождаемого ею же? Рэм Викторович Петров с соавторами полагали, что в клеточной мембране самого киллера содержится белок протектин, препятствующий формированию пор из перфорина в собственной мембране [19]. Айван Ройт с коллегами высказал версию, что Т-киллера защищает протеогликан хондроитинсульфат [20]. Другие авторы сообщают свои данные. Чтобы избежать воздействия собственных литических молекул, ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности LAMP-1 и катепсин В [21]. LAMP1 (англ. Lysosomal-associated membrane protein 1) лизосомальный белок, около 90% белковой молекулы которого находится, например, во внутреннем пространстве лизосомы и сильное гликозилирование (присоединение молекул углеводов) защищает белок от агрессивной
и богатой ферментами-гидролазами среды [22]. Вообще для гибели клеток-мишеней достаточно всего 1 молекулы — гранзима, тогда как остальные молекулы предназначены для его активации и доставки в цитоплазму клеток-мишеней. Проникая классическим путём через перфориновые поры,
самый мощный гранзим В осуществляет быструю фрагментацию ДНК.

Хотя по поводу проникновения в атакуемую клетку существует и другая версия — модель «взрыва везикул», когда из иммунного синапса гранзимы через рецепторы MPR эндоцитируются клеткой-мишенью, а внутри протоплазмы пузырьки «взрываются», высвобождая содержащиеся в них гранзимы с последующим апоптозом опухолевых клеток [23].

В отличие от пассивного патологического процесса, некротической гибели клетки, апоптоз — это активная реакция. В большинстве случаев он характеризуется сморщиванием клетки, перестройкой мембранных структур, уменьшением объема клетки, конденсацией ядра, разрывами нитей ядерной ДНК с последующим распадом ядра на части. Гранзимы осуществляют свои действия путем активации непосредственных «исполнителей» апоптоза в клетке, коими являются белки особого семейства протеаз, так называемые каспазы. Каспазы — семейство консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически активируются в апоптозных клетках и играют ключевую роль в механизмах программируемой смерти клетки. В своих субстратах они катализируют гидролиз пептидных связей образованных карбоксильными группами аспарагиновой кислоты. В связи с чем они и получили свое название (Cys + Asp + протеАза = CASPAS). Более десятка каспаз было идентифицировано у человека. Эти белки составляют целый каскад, в котором они активируют друг друга. Вызываются межнуклеосомальные разрывы хроматина, содержащего ДНК. Расщепление ядерных белковых нитей ламин, которые армируют ядерную мембрану, приводит к конденсации хроматина и сморщиванию ядра. А действие на белки цитоскелета, возможно, является причиной изменения формы клетки. Во время завершающей стадии небольшие остатки клеток в форме мембранных везикул с внутриклеточным содержимым («апоптозные тельца») захватываются фагоцитами и утилизируется, что предотвращает развитие воспалительной реакции [24].

Естественные киллеры обладают дополнительными структурами, которые помогают им осуществлять свои функции — это мембранные нанотрубки. Они формируются сразу после контакта ЕК-клетки с мишенью и помогают при начальных взаимодействиях. Кроме того,
когда синапс между киллером и атакуемой клеткой разрушается, нанотрубки способны сохранять связь между ними даже на больших расстояниях. Предполагают, что нанотрубки усиливают цитотоксичность киллеров и даже способны доставлять литические гранулы-разрушители к мишени [25]. Только специфические пары рецептор-лиганд способствуют образованию нанотрубок. Молекула CD2 также способствует образованию нанотрубок в ЕК-клетках вне живого организма, что позволяет предположить, что CD2 играет решающую роль в образовании нанотрубок между ЕК-клеткой и ее мишенью [26].

Изначально ЕК-клетка находится в поиске своих мишеней, взаимодействуя с множеством окружающих её клеток. Она может передвигаться по градиенту хемокинов и прибывать в места, где необходимы деятельные функции ЕК-клеток. Первые слабые контакты киллера с мишенью осуществляются с помощью «связывающих» рецепторов, например, селектинов CD62L. Последующий процесс слипания осуществляется благодаря взаимодействию CD2, NKG2D и
др.

После осуществления цитотоксической функции ЕК-клетка какое-то время остается прикреплённой к мишени, после чего отсоединяется от неё, и синапс разрушается. А ЕК-клетка готовится реагировать на новые мишени. Киллер может продолжать атаковать мишени до полного иcтощения своих запасов везикул с гранулами, что соответствует 4 мишеням и более [27]. Естественные киллеры осуществляют дублирующие функции других клеток иммунитета, например, синтез интерферона, подавляющего вирусные и опухолевые процессы [28], выделяют фактор некроза опухолей, играющего первостепенную роль в защитной функции воспаления и уничтожении опухолевых клеток [29]. Изучается также явление существования NK-клеток, подобных клеткам памяти [30]. Но нашей целью не является полнота описания и дублирование всех источников по иммунологии, поэтому переходим к следующему разделу.

6.3. Нарушения в системе ЕКК

Подводя итоги описанию функционирования естественных киллеров человека выделим главное. Первое — эти клетки отвечают за противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Второе — это молниеносная защита, хронологически первый эшелон обороны, который начинает уничтожение вирусинфицированных либо опухолевых клеток в течение первых 1-2 минут, и уже через час убийство многих вредоносных клеток исполнено, при этом процесс поиска и уничтожения новых подозрительных мутантов продолжается. И третье — в первые 6-7 дней, а это период до появления Т-клеточного иммунитета, естественные киллеры являются важнейшими
защитниками при любом инфекционном вторжении. Отсюда становится ясным, насколько опасно подавление функций ЕКК.

NK-лимфоциты с диагностической точки зрения имеют два важных CD-маркера — 16 и 56. Общее количество их в крови составляет: CD16+-клеток — 6–26 %, CD56+-клеток — 7–31% (0,09–0,6*109 л). Снижение количества этих клеток — патогномоничный признак клеточно-эффекторного иммунодефицита, обусловленный тяжестью течения онкологических и вирусных инфекций, наблюдается и при приёме иммунодепрессантов. Увеличение количества NK-клеток связано с активацией анти-трансплантационного иммунитета, в некоторых случаях отмечается при бронхиальной астме, т.е. является патогномоничным признаком клеточно-опосредованной цитотоксичности [31].

Юлия Игоревна Ярец сообщает, что снижению ЕКК способствует иммуносупрессивная терапия, терапия стероидами, курение, аутоиммунные заболевания [32]. Другие авторы дополняют, что снижение ЕКК наблюдается при врожденных иммунодефицитах, паразитарных и вирусных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, облучении, лечении цитостатиками и кортикостероидами, хроническом стрессе, дефиците цинка [33].

Холестерин липидных рафтов является стабилизатором мембран, чем меньше холестерина, тем мембраны более текучи, более проницаемы и более подвержены разрывам [34]. Клетки с деформированными мембранами и нарушенным воспроизводством на их поверхности белков ГКГ «Я-свой» атакуются киллерами и принуждаются к апоптозу. Возможно, поэтому при лечении статинами наблюдаются случаи иммуноопосредованной некротизирующией миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости мышц и повышения активности в сыворотке крови креатинфосфокиназы КФК.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших статины с другими гиполипидемическими препаратами, производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, никотиновую кислоту, макролидными антибиотиками и азольными противогрибковыми средствами, циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ (калетра и др.) [35]. По мнению Александра Борисовича Зборовского и Ивана Николаевича Тюренкова некроз волокон поперечнополосатых мышц, проявляющийся мышечной слабостью, повышением белка в моче, является грозным симптомом рабдомиолиза. Миоглобин, циркулирующий в крови, поражает почки, что может привести к почечной недостаточности и смерти. Специфического лечения нет [36]. Скорее всего, множественные нарушения передачи сигналов между клетками и внутри клетки вследствие недостаточности в системе рафтов производят многофункциональные поражения прежде всего в высокоэнергетической сфере из мышечных клеток [37].

Угнетению ЕКК способствуют депрессия, ожирение, длительные авиаперелеты, химическое и лучевое воздействие. Напротив, регулярная физическая активность, белковое питание, хорошее настроение, стабильный эмоциональныйфон, нормальный сон способствуют сохранению активности ЕКК [38].

Учитывая, что вырабатываемые при лихорадке белки теплового шока шапероны покрывают рецепторы ГКГ и усиливают киллерную активность при вирусных болезнях и опухолях, искусственное подавление температурной реакции может уменьшить синтез шаперонов и ослабить
киллерную функцию иммунных клеток. Следовательно, в течение первой недели любого инфекционного процесса применение жаропонижающих средств из группы НПВС не целесообразно. Лучше их заменить лекарственными растениями, не вызывающими столь выраженную иммуносупрессию.

Нарушение работы системы естественных киллеров происходят либо в сторону усиления либо ослабления киллерной активности. Усиление при отторжении трансплантата конечно неполезно реципиенту. А при защите от вирусов и опухолей оно необходимо. Однако проблемы с трансплантатами в обычной врачебной работе встречаются редко. Саногенез, самовыздоровление означает просто не мешать организму удалять патогены. Лучше беречь противоопухолевый иммунитет.

Собственные мысли автора выделены курсивом, уважаемому читателю лучше на всё иметь личное мнение.

6.4. Фитотерапия нарушений ЕКК

Поскольку ЕК являются лимфоцитарными клетками, для восстановления их популяции важно восстанавливать лимфопоэз. По мнению Елены Евгеньевны Лесиовской, целесообразно применение адаптогенов аралии высокой, жень-шеня обыкновенного, лимонника китайского, родиолы розовой, элеутерококка колючего [39].

Адаптогены используются в период с 15 августа по 15 апреля. Обычно полмесяца их принимают — полмесяца перерыв. Что же касается менструирующих женщин, то адаптогены принимаются с четвертого дня менструации по 17-й включительно, итого две недели каждый цикл. Дозирование по три капли утром и в обед во время или после еды, не позднее 15 часов дня. Если нет повышения бодрости, на второй день по 5 капель утром и в обед. Если снова не бодрит, тогда по 10 капель утром и в обед. Детям, беременным женщинам и лицам, управляющим автомобилем, обязательно
удалять спирт, заливая кипятком и дать остыть перед приёмом настойки внутрь.

Параллельно с адаптогенами в качестве сопровождения принимаются свежие соки растений звездчатки средней, календулы, крапивы. Для приготовления сока столовую ложку измельченной (мелкорезаной) травы помещают в кружку, доливают 5 столовых ложек питьевой воды комнатной температуры, перемешивают, процеживают через ситечко, выпивают во время еды за завтраком и обедом. Если забыли — за ужином [40]. Зимой свежей травы нет, поэтому можно использовать протертую сырую свеклу из такого же расчета 1 столовая ложка на 5 столовых ложек воды. Можно чередовать с отваром березового гриба чаги: на одно сопровождение адаптогенов свёкла, на другое чага. Рецептов приготовления чаги много, самый простой — 1 чайную ложку с горкой молотого гриба поместить в предварительно разогретый термос, залить 1 стаканом крутого кипятка и через 3-5 часов процедить. Выпивать в три приёма после еды или вместе с едой. При недостаточности функций ЕКК круглый год рекомендуется приём травы астрагалов, травы яснотки белой (крапивы глухой), корней лопуха большого, травы шлемника, травы фиалки трехцветной. По месяцу используют чаи из астрагалов, либо яснотки, либо фиалки. Из шлемника чай вряд ли получится, потому что он горький. Корни лопуха принимаются в сухом порошке по 1/3 чайной ложки три раза в день во время еды в течение месяца [41]. Если нет корней, тогда можно принимать настойку листьев, цветков и плодов лопуха. То же самое касается и других растений — можно принимать настойку астрагала, яснотки, шлемника, фиалки. В Монастырской аптеке Алифанов и Лес астрагал — это настойка понижающая давление №5, яснотка белая — иммунная
№11, шлемник — иммунная №3, фиалка — иммунная №10. Траву фиалки трехцветной можно заменить на траву фиалки полевой. Годовой алгоритм восстановления возможно нарушенных
функций ЕКК. Восстанавливать обеспеченность тела кислородом (физические упражнения на свежем воздухе). Не мешать саногенезу приёмом выше описанных иммуносупрессоров, а также гипохолестеринемических средств и фармакопрепаратов, усиливающих гипоксию. Адаптогены по полмесяца с 15 августа по 15 апреля, сопровождая их приём свежеотжатыми соками звездчатки, календулы, крапивы или отваром чаги. Круглый год по месяцу астрагал, лопух, фиалку, шлемник, яснотку принимать в виде любого экстракта.

Основная литература

1. https://ppt-online.org/273871
2. Караулов А.В. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов. / Под ред. А.В. Караулова. – М., 1999. – СС. 53-56.
3. Недоспасов С.А., Купраш Д.В., биофак МГУ. Иммунология. Лекции. – С. 9.
4. Абакушина Е. В., Кузьмина Е. Г., Коваленко Е. И. Основные свойства и функции NK-клеток человека. Иммунология № 4, 2012.
5. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 160-165, 176.
6. Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология / пер. с англ. – М., 2020. – С. 48.
7. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю / пер. с англ.; под ред. Г.А. Игнатовой, О.А. Синтич, И.Н. Дьякова. – М., 2020. – СC. 160-161.
8. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология., биофак МГУ. Лекции. – С. 56.
9. https://rpmp.ru Видеоматериалы: Консилиум
10. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – С. 168.
11. Табаков Д.В. Фенотипическая гетерогенность эффекторных клеток онкологических больных 14.01.12 — Онкология. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. – М., 2019.
12. Афанасьев Ю.И., Алёшин Б.В., Барсуков Н.П. (и др.); Гистология, эмбриология, цитология: учебник / под. ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной. – М., 2021. – С. 535.
13. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 172-173.
14. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т.1. : Основы биохимии, строение и катализ / пер. с англ. – М., 2020. – СС. 545-548.
15. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Иммунология по Ярилину : учебник. – М., 2021. – СС. 174-176.
16. Цыган В.Н. Патофизиология. Клиническая патофизиология : учебник для курсантов и студентов военно-медицинских вузов : в 2 т. / под ред. проф. В.Н. Цыгана. – СПб., 2018. Т. 1. – СС. 111-114.
17. Недоспасов С.А., Купраш Д.В., биофак МГУ. Иммунология. Лекции. – С. 40.
18. Кейтлин О, Нил, Ирена Пастар, Марьяна Томич-Каник и Наташа Стрбо Иммунол., 14 августа 2020 г. Экспрессия перфоринов гамма-дельта-Т-клетками кожи. Микробная иммунология, Том 11, 2020. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01839
19. Петров Р. В., Атауллахонов А.И.. Биохимия мембран. Кн 9. Клеточные мембраны и иммунитет: Учеб. пособ. – М., 1991. – С. 79.
20. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ., – М., – С. 182.
21. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Медицинская иммунология 2021, Т. 23, № 6. – СС. 1207-1228.
22. https://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/606439
23. Ярош И.В., Мисюрин В.А., Краснюк И.И. Современные иммунотерапевтические таргетные системы доставки гранзимов в лечении злокачественных новообразований. Российский биотерапевтический журнал 2, 2021. Том 20. DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-2-31-41
24. Кухта В.К., Морозкина Н.В., Богатырева Е.В., Сокольчик И.Г.. Молекулярные механизмы апоптоза. БГМУ.
25. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Медицинская иммунология, 2021. – Т. 23, № 6. СС. 1207-1228.
26. https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.d8abf0d9-63ea32d5-feaddb6a-74722d776562/https/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23112830/
27. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Медицинская иммунология 2021, Т. 23, № 6, стр. 1207-1228.
28. Зверев В.В., Быков А.С. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / учебник : М., 2016. – С. 275.
29. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Медицинская иммунология, 2021. – Т. 23, № 6. СС. 1207-1228.
30. Михайлова В.А., Белякова К.Л., Сельков С.А., Соколов Д.И. Особенности дифференцировки NK-клеток: CD56dim и CD56bright. NK-клетки во время и вне беременности. Медицинская иммунология, 2017. – Т. 19, No 1. – СС. 19-26.
31. Савченко А.А., Борисов А.Г. Основы клинической иммунометаболомики. – Новосибирск, 2012. – СС. 76-77.
32. Ярец Ю.И. Интерпретация результатов иммунограммы, – Гомель, 2020. – С. 28.
33. https://rmgcufa.ru/ru/service/protochnaya-tsitometriya/otsenka-sostoyaniyakletochnoy-immunnoy-sistemy-prognoz-razvitiya-i-techeniya-zabolevaniya/
34. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология : Учебное пособие для студентов медицинских вузов. – М. 2007. – С. 226-227.
35. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., 2022. – С. Б – 652-653.
36. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. – М., 2003. – СС. 516-517.
37. https://critical.ru/actual/IT/rabdomiolis.htm
38. Мелкова К.Н., Шароян Ж.В., Фролов Г.П. Естественные киллеры: лицензия на убийство. Практическая медицина, 2020.
39. Лесиовская Е.Е Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. – СПб., 2019. – Т. 1. – С. 145.
40. Лесиовская Е.Е. Семь простых шагов к здоровью. Записки фитотерапевта. – СПб, 2014. – С. 14.
41. Лесиовская Е.Е. Доказательная фитотерапия. Руководство для врачей и провизоров. – СПб., 2019. – Т. 1. – С. 145.

СКАЧАТЬ